低分子肝素鈉治療急性期非大面積心源性腦栓塞的臨床研究

姜雅斯，畢敏，馬琪林，陳漢水，張藝丹，童綏君

(廈門大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門 36003)

低分子肝素鈉(low molecular weight heparin sodium，LMWHN)是從豬腸粘膜中提取，通過可控亞硝酸解聚作用得到，由強酸性硫酸化多糖鏈組成，平均相對分子量為3500～5500道爾頓，有抗血栓作用，同時抗凝血活性低，出血副作用?。?］。

心源性腦栓塞(cardiogenic cerebral embolism，CCE)是在心內(nèi)膜和瓣膜產(chǎn)生的栓子進入顱內(nèi)動脈引起的血管腔急性閉塞［2］。目前對該疾病的急性期抗栓治療的方案還沒有達成共識，尤其在是否該應(yīng)用抗凝治療方面有很大爭議。臨床上，CCE患者在急性期容易發(fā)生卒中進展及再發(fā)梗死，且梗死后出血機率較高［3-4］。為降低患者梗死后出血風險，本研究將在非大面積CCE中進行低分子肝素鈉治療，并觀察治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月～2013年7月廈門大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、廈門大學附屬成功醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、廈門市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、廈門市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的94例急性腦梗死患者。本試驗中，所有入組患者均簽署知情同意書，本試驗獲得倫理委員會批準，且入組患者均符合以下標準:①年齡為18～80歲，發(fā)?。?天，NHISS評分＞0分;②“第四屆腦血管病會議的腦血管疾病診斷要點”腦栓塞診斷標準［5］;③入院時描記的心電圖、入院后48 h心電監(jiān)護或24 h動態(tài)心電圖結(jié)合心臟彩超及心臟病史提示心房顫動;④入院時經(jīng)頭部CT檢查除外腦出血;⑤入組患者均為臨床首次卒中;所有患者均完成頭MRI檢查。排除標準:①入院后行心肌酶譜、肌鈣蛋白、紅細胞沉降率、心電圖、心臟超聲后，發(fā)現(xiàn)非房顫原因所致的心源性腦栓塞［6］;②發(fā)病時間＜4.5h者;③按我國2000年全國腦血管病專題研討會通過的腦卒中分型分期治療建議草案規(guī)定，大腦半球梗死超過1個腦葉(2個腦葉或以上)，梗死直徑在5 cm以上的大面積梗死［7］;④既往有顱內(nèi)出血、動靜脈畸形或顱內(nèi)動脈瘤病史;⑤最近21d內(nèi)有消化道、泌尿系等內(nèi)臟器官活動性出血史;最近14 d內(nèi)有內(nèi)外科手術(shù)史;⑥有明顯出血傾向:血小板計數(shù)＜100×109/L或INR＞2.5;⑦腎功能不全者。

1.2 給藥方法 本研究采用多中心、單盲、隨機對照的方法，研究者對符合入組條件的病人隨機分配到LMWHN組(研究組)和阿司匹林(對照組)。研究組病人給予LMWHN(依諾肝素鈉，法國羅納普朗克—賽諾菲萬安特公司生產(chǎn)，批號J20090095)2500AxaIU，皮下注射，12 h/次，連續(xù)使用14 d;對照組病人給予阿司匹林(拜阿司匹林，拜耳公司生產(chǎn)，批號H20090978)150mg，口服，1次/d，連續(xù)用藥14 d。試驗過程中，2組均常規(guī)對癥支持治療;均不得合并使用其它抗凝、抗血小板藥物。用藥前行頭顱MR、CT;在用藥前和用藥后3、7、14、21 d 分別檢測血、尿、糞常規(guī)+糞OB、PT值、APTT值、肝、腎功能、血糖、血脂4項及心電圖;用藥后7、21 d行頭顱CT;用藥14d后2組皆應(yīng)用華法林進行橋接治療。

1.3 療效評價及不良反應(yīng) 在用藥前、用藥后7、14、21 d評價病人NIHSS評分，以減分差值及減分率來表示NIHSS總分變化［8］。出院3月后評價日常生活活動評分Barthel指數(shù)及修正的Rankin量表。研究過程中密切觀察任何不良反應(yīng)，試驗期間一旦發(fā)生腦梗死出血轉(zhuǎn)化或全身系統(tǒng)性出血，立即停止抗栓治療。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有資料包括脫落病例(凡因藥物療效不佳或發(fā)生不良反應(yīng)且必須中斷治療者)。匯總后輸入電腦，采用SPSS21.0測試版進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)用“±s”表示，可比性比較主要采用χ2、Mann-Whitney U非參數(shù)統(tǒng)計方法。以上所有的假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗，取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入組病例共94例，按隨機對照原則進入研究組和對照組，2組各為47例，研究組男性25例，女性22例;對照組男性27例，女性20例。研究組年齡為37～78歲，平均(64.42±11.36)歲;對照組為40～79歲，平均(65.32±12.15)歲。列入研究范圍的觀察因素包括高血壓病史、心臟病史、糖尿病史、高脂血病癥、吸煙史、飲酒史、應(yīng)用抗凝(華法林)治療史，以及發(fā)病時血壓、血小板計數(shù)、凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血酶原時間，2組間以上基線資料差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 療效觀察 表1顯示2組NIHSS總分在治療開始時無統(tǒng)計學差異，治療后第7、14天，NIHSS總分的下降的差值皆顯示統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。表2顯示2組患者NHISS總分減分率在第7天、14天、21天組間比較中均顯示出統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。

表1 2組患者治療前后各時間點NIHSS總分變化值比較Tab.1 Comparison of absolute change value of NIHSSscoresbetween two groups at each time point

表2 2組患者治療前后NIHSS減分率變化比較Tab.2 Comparison of the percent change of NIHSSscores between two groups at each time point

出院3個月后2組患者的神經(jīng)功能恢復狀態(tài)見表3，表4。其中失訪5例(失訪率5.31%)，2例在隨訪期間再發(fā)腦栓塞。以上7例均不計入。3個月時，卡方檢驗結(jié)果顯示2組在獨立率比較上無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.21)。應(yīng)用修正的Rankin量表評定的神經(jīng)功能恢復效果顯示研究組效果好于對照組(u=715，P=0.045)。

表3 治療后3個月2組患者Barthel指數(shù)比較［n(%)］Tab.3 Comparison of BI scores between 2 groups at 3 months after treatment［n(%)］

表4 治療后3個月2組患者mRS指數(shù)比較(n)Tab.4 Comparison of mRSscores between 2 groups at 3 months after treatment(n)

2.3 不良反應(yīng)及安全性 對照組急性期出現(xiàn)再發(fā)梗死為4例(8.5%)，治療組則無一例再發(fā)梗死。住院期間研究組共出現(xiàn)6例出血轉(zhuǎn)化，其中非癥狀性出血4例(8.5%)，癥狀性出血2例(4.3%);對照組有5例(10.6%)發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，均為非癥狀性出血。2組間的良性出血及癥狀性出血的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。同時2組94位患者無一人出現(xiàn)全身的系統(tǒng)性出血。

3 討論

LMWHN主要成分是D2葡萄糖、胺殘基、葡萄胺，具有抗血小板、抗FXa和FⅡa活性、促纖溶、延長抗血栓和神經(jīng)保護作用，從而改善局部微循環(huán)，使阻塞的側(cè)枝血管再通，增加梗死灶周圍的半暗帶血供血，使半暗帶的凋亡細胞逆轉(zhuǎn)，恢復正常形態(tài)及功能［9-10］。

本試驗顯示，在急性期治療組神經(jīng)功能恢復優(yōu)于對照組。該結(jié)果與Gregory等［11］報道相符。這也證實了LMWHN可在早期明顯改善神經(jīng)功能缺損的作用。在患者3個月的神經(jīng)功能恢復比較中，2組BI指數(shù)即獨立率在統(tǒng)計學上沒有顯著差異;2組mRS指數(shù)比較，研究組神經(jīng)功能恢復優(yōu)于對照組。由于本試驗入組的病患皆為輕及中等程度的神經(jīng)功能缺失的患者。因而具有明顯“天花板效應(yīng)”的BI指數(shù)，不能對本試驗中的輕型腦梗死患者進行準確殘疾的評價［12-13］，而mRS量表則能更準確地評估該類患者的殘疾水平。

本研究回避了大面積梗死患者，同時LMWHN對血小板及凝血酶原時間影響小，故本研究組的出血轉(zhuǎn)化率低于國外類似試驗報道［14-15］。同時2組間的非癥狀性出血及癥狀性出血的發(fā)生率在統(tǒng)計學無明顯差異。本研究表明急性期應(yīng)用LMWHN不會增加非大面積CCE病患的梗死后出血轉(zhuǎn)化率。

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