低嗜中性球發(fā)熱癌癥患者的抗生素給藥時間與療效關(guān)系的臨床觀察

左蕾，拜合提尼沙·吐爾地

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 RICU，新疆 烏魯木齊 830054;2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，新疆 烏魯木齊 830054)

低嗜中性球發(fā)熱是一種腫瘤急癥。當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值(ANC)降至0.5×109/L［1］，發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的可能性增加，進(jìn)而危及患者生命。經(jīng)驗表明，盡管只有20%～30%的低嗜中性球發(fā)熱能夠查明感染源，臨床仍可以應(yīng)用廣譜抗菌藥作為基礎(chǔ)治療［2］。在癌癥患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時，即便尚未被明確診斷為細(xì)菌感染，也應(yīng)及時使用抗菌藥進(jìn)行治療。對于免疫缺陷患者，長時間服用抗生素能夠?qū)е虏涣挤磻?yīng)，甚至死亡(不同研究報道的死亡率從2%～20%不等［3］)。因此，臨床上有必要盡早診斷，盡早開展廣譜抗生素治療，以防敗血癥、甚至死亡。

國際抗敗血癥指導(dǎo)專家組建議，患者一旦被診斷為低嗜中性球發(fā)熱，首劑抗菌素的用藥時間不應(yīng)晚于診斷后1h［4-5］。已有多項研究對因低嗜中性球發(fā)熱送至急診的癌癥患者的抗生素給藥時間進(jìn)行了評估［6-9］。但是這些報道未涉及與給藥時間、住院天數(shù)、死亡率的相關(guān)性。一項針對全國35所三級甲等醫(yī)院的統(tǒng)計顯示，只有18%的低嗜中性球發(fā)熱患者在送入急診后1h內(nèi)接受了抗生素治療，平均死亡率為9%［8］。另有研究報道，患者從被診斷為低嗜中性球發(fā)熱到接受抗生素治療的平均時長為5h(范圍1.23～22.8h)，但是，雖然治療滯后，未發(fā)現(xiàn)其與患者死亡率增加及延長住院天數(shù)相關(guān)［9］。

本研究旨在明確出現(xiàn)低嗜中性球發(fā)熱的成年癌癥患者的最佳抗生素用藥時間;評估抗生素用藥時間與患者住院天數(shù)、送重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)監(jiān)護(hù)情況和死亡率的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月～2013年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的低嗜中性球發(fā)熱的成年癌癥患者。使用國際疾病分類編碼(international classification of diseases，ICD)篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的患者。對所有納入病患的病歷進(jìn)行回顧性分析，運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)信息抽提表對研究相關(guān)信息進(jìn)行登記。納入標(biāo)準(zhǔn)為:①成年癌癥患者;②確診惡性腫瘤者;③接受化療治療并在此后導(dǎo)致/發(fā)生低嗜中性球發(fā)熱(粒細(xì)胞計數(shù)＜500個/μL或者在未來48 h內(nèi)可能降至＜500個/μL)患者;④年齡≥18周歲者。本研究只分析某一患者入院后經(jīng)歷的首次低嗜中性球發(fā)熱情況。

從病例中采集的時間點(diǎn)包括:①患者首次因低嗜中性球發(fā)熱進(jìn)入急診科的時間;②患者首次接受抗生素治療的時間。對于經(jīng)由門診收入的患者，采用門診就診時護(hù)士的首次評估作為確認(rèn)患者發(fā)熱的指標(biāo)。出現(xiàn)低嗜中性球發(fā)熱但無惡性腫瘤病史的患者應(yīng)排除。

使用多國癌癥支持治療聯(lián)合協(xié)會(Multi-national Association of Supportive Care in Cancer，MASCC)認(rèn)可的指標(biāo)評分將患者按照發(fā)病風(fēng)險分為高風(fēng)險組(MASCC評分﹤21分)和低風(fēng)險組(MASCC≥21分)。患有實體腫瘤或白血病的患者需要進(jìn)行二次評估。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SAS7.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計算數(shù)據(jù)的均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差。運(yùn)用卡方檢驗和t檢驗對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。抗生素用藥時間與主要天數(shù)之間的關(guān)系用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行描述。運(yùn)用一元回歸分析，評估如下指標(biāo)與住院天數(shù)的關(guān)系:抗生素用藥時間、患者年齡、患者性別、并發(fā)癥、危重疾病、惡性血腫瘤、絕對嗜中性粒細(xì)胞絕對值、血尿素氮(BUN)、已知發(fā)熱源、血清肌酸酐、患者X線胸片、預(yù)防性用藥、使用預(yù)防性白細(xì)胞生長因子和預(yù)防性抗生素。與住院天數(shù)顯著相關(guān)的變量被用以建立多元線性回歸模型，以明確各變量對住院天數(shù)具體的貢獻(xiàn)度。運(yùn)用二元邏輯斯蒂回歸評估對各變量與重點(diǎn)不良事件(患者死亡或轉(zhuǎn)入ICU)之間的關(guān)系進(jìn)行評估。運(yùn)用Kaplan-Meier法對患者出院時間進(jìn)行估計。運(yùn)用對數(shù)等級檢定法(log rank test)對出院時間進(jìn)行比較。以上指標(biāo)均以P＜0.05(two-tailed)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者人口統(tǒng)計學(xué)信息 共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的105例患者進(jìn)行研究，年齡(60±29)歲。患者的人口統(tǒng)計學(xué)信息見表1。105例患者中，37例(35%)進(jìn)入高風(fēng)險組，68例(65%)進(jìn)入低風(fēng)險組;52例(49%)有并發(fā)疾病;46例(44%)患有惡性血腫瘤，63(60%)患有危重疾病。高風(fēng)險組患者以男性為主，且患者患嚴(yán)重內(nèi)科疾病的比率要顯著高于低風(fēng)險組(見表1)。相對實體瘤患者，惡性血腫瘤患者在研究最后3個月發(fā)生危重疾病及應(yīng)用預(yù)防性白細(xì)胞生長因子和抗生素的比例較大。105例患者的抗生素用藥中位時間是2.5 h。9%的患者在入院后1 h內(nèi)接受了抗生素治療，95%的患者入院后9.3 h內(nèi)接受了抗生素治療。入院前3個月內(nèi)，88例患者接受的治療藥物為廣譜青霉素，50例的患者接受了預(yù)防性白細(xì)胞生長因子或預(yù)防性抗生素的治療?；颊咦≡禾鞌?shù)為(29±8)d。23例患者可查名感染源，其中菌血癥12例，尿培養(yǎng)陽性8例，胸膜感染9例。

表1 患者人口統(tǒng)計學(xué)信息Tab.1 Characteristics of patients treated with febrile neutropenia

2.2 住院天數(shù)與各變量間的關(guān)系 抗生素用藥時間和住院天數(shù)關(guān)系的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.26(P＜0.05)。一元回歸分析表明，與住院天數(shù)相關(guān)的變量包括:抗生素用藥時間、高風(fēng)險組、已知感染源、BUN(見表2)。多元回歸分析表明，與住院天數(shù)相關(guān)的變量包括抗生素用藥時間、抑制感染源、高風(fēng)險組。回歸系數(shù)RC=0.31 d，95%置信區(qū)間(CI):0.13～0.48。

表2 單因素回歸分析顯示的住院天數(shù)與各變量間的關(guān)系Tab.2 Relationship between duration of hospital stay and clinical variables using univariate regression analysis

2.3 低嗜中性球發(fā)熱與不良事件的關(guān)系 105例患者中，5例(4.7%)患者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。17例患有白血病的患者中，3例(17.6%)發(fā)生了嚴(yán)重不良事件(P＜0.05)。發(fā)生不良反應(yīng)的概率在高風(fēng)險組和低風(fēng)險組間無統(tǒng)計學(xué)差異。二元邏輯斯蒂回歸表明，白血病和菌血癥與嚴(yán)重不良事件的關(guān)系有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。多元回歸分析結(jié)論未見任何變量與嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)。

表3 低嗜中性球發(fā)熱患者的重要臨床變量與重要不良事件間的關(guān)系Tab.3 Relationship between important clinical variables and an adverse event in patients with febrile neutropenia

2.4 高風(fēng)險組與低風(fēng)險組住院天數(shù)對比 高風(fēng)險組患者的中位住院天數(shù)為9 d，95%CI為7.3～10.7;低風(fēng)險組為6d，95%CI為7.3～10.7(P＜0.001，見圖1)。已知感染源的患者的中位住院天數(shù)為11d，95%CI為5.5～6.5)，未知感染源患者為6d(P=0.004)。

圖1 高風(fēng)險組與低風(fēng)險組住院天數(shù)對比Fig.1 Duration of hospital stay for both low and high MASCC risk score

3 討論

本研究顯示，延遲抗生素用藥時間與住院天數(shù)正相關(guān)。每延遲給予抗生素治療1 h，患者住院天數(shù)增加大約8 h。本研究還表明，實際臨床治療中，患者接受抗生素治療的時間點(diǎn)大相徑庭，95%的患者在入院10 h內(nèi)開始抗生素治療，只有9%的患者在入院1 h內(nèi)接受抗生素治療。20%的患者的抗生素治療時間被推遲5 h以上，最長者被推遲50 h。本研究發(fā)現(xiàn)延遲抗生素治療與住院天數(shù)間的關(guān)系有一定推斷成分，一些混雜因素可能干擾了真實情況，比如一些感染需要長時間恢復(fù)、高燒不退以及其他并發(fā)癥等。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床延遲評估和抗生素治療的原因有以下幾點(diǎn):①醫(yī)生雖已下達(dá)抗生素治療遺囑，但是經(jīng)驗不足的臨床工作者延遲了給藥時間;②臨床工作者對中性粒細(xì)胞減少性敗血癥的病程不夠熟悉;③一些急診科室未能配備充足抗菌治療藥物;④一些急診科室缺少應(yīng)對低嗜中性球發(fā)熱的操作標(biāo)準(zhǔn)流程［8-14］。

此外，與住院天數(shù)增加相關(guān)的變量還包括MASCC高風(fēng)險評分和已知的感染源。高風(fēng)險組患者的住院天數(shù)比低風(fēng)險組患者多4 d。MASCC風(fēng)險評估指數(shù)僅能夠識別出因化療產(chǎn)生的低嗜中性球發(fā)熱但發(fā)生重大并發(fā)癥可能性較小的患者［10，15］。在一項納入了1100例低嗜中性球發(fā)熱患者的多國、多中心研究證明，MASCC所涉及的參數(shù)(年齡、患有多種內(nèi)科疾病、高血壓、脫水、慢性阻塞性肺疾病、惡性血腫瘤、入院時身體狀況)與嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生有很強(qiáng)相關(guān)性［15］。

無已知感染源的患者，比已知感染源的患者住院天數(shù)多4 d。低嗜中性球發(fā)熱患者中僅有大約30%的患者有已知的感染源［1］。嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的主要病因是細(xì)菌感染。絕大多數(shù)情況下，菌血癥是唯一的患病征象。抗腫瘤治療有免疫抑制作用，會導(dǎo)致細(xì)胞或體液性免疫缺陷從而使機(jī)體易于發(fā)生某些感染［1-3］。例如，與淋巴細(xì)胞增生相關(guān)的T細(xì)胞缺陷往往會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)病原體(如單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌)感染。臨床上抗生素的應(yīng)用往往是經(jīng)驗性的，給藥前應(yīng)考量所有懷疑的細(xì)菌感染。隨著新的臨床或微生物學(xué)信息的產(chǎn)生，抗生素治療方案應(yīng)不斷的調(diào)整、改進(jìn)。

本研究表明BUN每提高1 mmol/L，住院天數(shù)延長11 d，但是當(dāng)考量MASCC評分后，發(fā)現(xiàn)BUN造成這一情況的變量，共同作用的還有脫水這一癥狀。一直以來，研究者都認(rèn)為BUN的提高是血容量減少的診斷風(fēng)向標(biāo)，且對于重癥患者，其對患者死亡率及住院天數(shù)有著重要影響，這種影響是單因素的，不與其他變量協(xié)同作用［16］。抗癌治療往往使患者食欲下降，并出現(xiàn)惡心、嘔吐、黏膜炎、吞咽困難等癥狀，因此患者易于發(fā)生脫水。臨床上，保證患者充分的水合作用是幫助患者避免腎功能損傷、長期住院、產(chǎn)生其他并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)。

本研究納入患者的死亡率是3.8%。長期患有嗜中性粒細(xì)胞減少癥、重大伴發(fā)疾病及臟器功能衰竭的患者易于發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥［1，5，17］。在抗生素治療低嗜中性球發(fā)熱推廣之前，有報道稱患者的死亡率高達(dá) 90%［18］。Juderer等［2］研究 4000例在1995～2000年間入院的低嗜中性球發(fā)熱的癌癥患者，觀察到患者的院內(nèi)死亡率為9.5%。原位癌、重大并發(fā)疾病、感染與死亡率成正相關(guān)。且病情危重的患者死亡率非常高。法國一項研究觀察了1998年～2008年間接受治療的伴有敗血癥的低嗜中性球發(fā)熱患者1000例，其死亡率高達(dá)50%［19］。本研究中，伴有原發(fā)白血病、菌血癥的患者院內(nèi)死亡率和轉(zhuǎn)送ICU治療率較高，但是，未發(fā)現(xiàn)某一因素獨(dú)立地與這些不良事件相關(guān)。同樣，研究未發(fā)現(xiàn)抗生素用藥時間與這些不良事件有顯著相關(guān)性。這可能是由于本研究的樣本量限制所致。

本研究為回顧性隊列研究，揭示了抗生素用藥時間點(diǎn)與住院天數(shù)間的正相關(guān)性。此外，高風(fēng)險患者及有已知感染源的患者住院天數(shù)較長。本研究由于樣本量所限，未能發(fā)現(xiàn)抗生素用藥時間與嚴(yán)重不良事件間的關(guān)系?；诒狙芯康慕Y(jié)果，筆者建議加強(qiáng)臨床工作者對于低嗜中性球發(fā)熱患者用藥時間的相關(guān)知識，建立基準(zhǔn)給藥時間，建立急診標(biāo)準(zhǔn)化低嗜中性球發(fā)熱應(yīng)對工作流程，進(jìn)而促進(jìn)及時的抗生素用藥，縮短患者住院天數(shù)，避免嚴(yán)重并發(fā)疾病。

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