特發(fā)性膜性腎病的免疫抑制療法的系統(tǒng)綜述與meta分析

侯靜，曹靈，劉進(jìn)，陳昕

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腎病內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人最常見(jiàn)的原發(fā)腎小球疾?。?］。使用免疫抑制療法(immunosuppression，IS)可以緩解病情，降低終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)［1-4］。目前已有關(guān)于IS的系統(tǒng)綜述發(fā)表，發(fā)表年限全部在＞15年以前［5-7］。然而，由于證據(jù)數(shù)量稀少、質(zhì)量不高，關(guān)于IS的安全性與療效尚無(wú)定論。15年以來(lái)，有大量新的關(guān)于這一領(lǐng)域的RCT研究報(bào)道，其中涉及到一些新型治療藥物如他克莫司(tacrolimus)［8-10］、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)［11］、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone)［12］，這些藥物的療效更好、毒性更低。然而，目前尚無(wú)關(guān)于促腎上腺皮質(zhì)激素在全死因死亡率及ESRD風(fēng)險(xiǎn)方面的可信證據(jù)，證明其在這2個(gè)方面有良好表現(xiàn)。陳萌等［12-13］未能證明在完全緩解(complete remission，CR)與部分緩解(partial remission，PR)方面，他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺。Dussol等［14］的研究也未能給出關(guān)于霉酚酸酯在PR與CR方面的證據(jù)。近期有研究報(bào)道了環(huán)孢霉素、咪唑硫嘌呤等老一代IS療法的療效對(duì)比結(jié)果［15］。在替代醫(yī)學(xué)方面，有報(bào)道稱中藥雷公藤再治療中國(guó)IMN患者時(shí)有較好療效［16-18］。這些研究為新的系統(tǒng)綜述提供了證據(jù)［19-20］。本文收索了36篇RCT研究，涉及1762例患者，以探索前人的經(jīng)典IR療法是否有必要進(jìn)行改進(jìn)或更新。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索 本研究檢索了Cochrane開放對(duì)照試驗(yàn)登記中心門戶網(wǎng)站(2014年2月)、PUBMED(1966年至2014年2月)，EMBASE(1966年至2014年2月)、CNKI中文庫(kù)(1978年至2014年2月)、臨床試驗(yàn)登記中心(世界衛(wèi)生組織，2014年2月)，以收集關(guān)于評(píng)估免疫抑制劑治療表現(xiàn)為腎病綜合癥的IMN隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中，對(duì)于膜性腎病的診斷，遵循各研究制定、采納的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于未給出明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究，按照尿蛋白含量≥3.5 g/24 h伴或不伴低蛋白血癥、高血脂、水腫進(jìn)行診斷。納入的研究需要有設(shè)計(jì)明確的≥6個(gè)月的隨訪。本研究進(jìn)一步排除了半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCTs)。本研究還納入了進(jìn)行下述對(duì)比研究的自身交叉對(duì)照試驗(yàn)(cross-over randomized trial)的平行對(duì)照期(≥6個(gè)月):①免疫抑制劑vs安慰劑;②免疫抑制劑vs無(wú)治療組;③免疫抑制劑vs腎素血管緊張素抑制劑(RAS);④各種免疫抑制劑之間對(duì)比。本研究的主要結(jié)果指標(biāo)包括復(fù)合終點(diǎn)事件(全死因死亡或ESRD)、單純?nèi)酪蛩劳?、單純ESRD(即需要腎臟移植治療的末期腎病);次要結(jié)果指標(biāo)包括完全緩解(CR)+部分緩解(PR)、CR、PR、蛋白尿、導(dǎo)致暫時(shí)或永久停藥的不良反應(yīng)(adverse events leading to withdrawal and hospitalization，下文簡(jiǎn)稱WH不良反應(yīng))、導(dǎo)致主要治療的不良反應(yīng)。

1.2 研究的選擇、提取、質(zhì)量評(píng)估與整合 入選論文的題目、摘要、全文由3名研究人員篩選。研究選擇、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)估和數(shù)據(jù)整合由1名作者進(jìn)行。若各研究人員意見(jiàn)有分歧，則參考另外一名研究人員的意見(jiàn)進(jìn)行決定。使用Cochrane研究中心推薦的研究方法進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)估［21］。結(jié)果指標(biāo)使用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ration，RR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)、平均差(mean difference，MD)及其95%CI表示。使用隨機(jī)效力模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。若P＜0.10，使用Cochrane Q檢驗(yàn)確定各研究之間的異質(zhì)性;并使用I2檢驗(yàn)進(jìn)一步量化異質(zhì)度［21］。使用亞組分析篩選出異質(zhì)性的影響因素(如不同基線水平、不同制藥商資助等)。使用敏感度分析對(duì)剔除低水平研究后的研究論文進(jìn)行分析。使用漏斗圖(funnel plots)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，若納入的研究數(shù)量≥10，則進(jìn)一步使用harbord檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行量化。以上方法通過(guò) Review Manager(5.1版)、GRADE Profiler(3.6版)、STATA(11.2版)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共36篇RCT研究論文(n=1762)最終納入本研究(截止2014年2月)。3篇研究被多次(次數(shù)＞1)納入不同組對(duì)比中。目前已知，腎素血管緊張素抑制劑(如ACEI)或單純皮質(zhì)類固醇療法對(duì)IMN患者(特別是有嚴(yán)重蛋白尿癥狀的患者)及其腎病癥狀的療效非常有限［50-51］。因此，本研究整合了其中8篇報(bào)道，將皮質(zhì)類固醇+烷化劑治療與無(wú)治療、與ACEI治療、與單純皮質(zhì)類固醇治療進(jìn)行了對(duì)比。36篇論文中，有18篇僅使用無(wú)治療組或ACEI治療組作為對(duì)照組，因此將其歸納，進(jìn)行一項(xiàng)新的對(duì)比:免疫抑制療法vs無(wú)治療/ACEI治療。其中，會(huì)議論文8篇(12，28，39，47～49)。1篇為中文論文(19);1篇日文論文;其余皆為英文論文(36)。中位樣本量為31(9～120)，中位隨訪時(shí)間為24 個(gè)月(6～120)。5 篇研究論文［27，32，34，39，43］涉及到腎功能損害的患者(基線血清肌酸酐水平:2.3～2.9mg/dL;基線腎小球?yàn)V過(guò)濾:43～51mL/(min·1.73 m－2)。其中，5 篇文章［16，30，36，45，49］的研究對(duì)象涉及了對(duì)皮質(zhì)類固醇+烷化劑治療耐藥的患者。8篇文章［10，15，30，31，35，40，41，46］應(yīng)用priori 法預(yù)先計(jì)算了樣本含量。8 篇文章［10，11，15，24，30，32，44，49］得到了商品生產(chǎn)商的資助。

22篇研究(61%)介紹了各自試驗(yàn)的隨機(jī)序列(random sequence)生成方法;15篇研究(42%)介紹了各自試驗(yàn)的分配隱藏方法(allocation concealment);6篇研究(17%)介紹了具體的盲法(participant blinding)使用原則;4篇(11%)明確對(duì)研究人員與評(píng)估人員使用了盲法。36篇研究中，全死因死亡率ESRD報(bào)道率為83%(30篇);CR/PR報(bào)道率為89%;蛋白尿報(bào)道率為61%;導(dǎo)致WH不良反應(yīng)的報(bào)道率為86%。36篇研究中，17篇研究設(shè)計(jì)水平較低［12，16，17，19，26-28，31，36-39，45-49］。

2.2 免疫抑制療法對(duì)比無(wú)治療/ACEI療法 18篇研究［10，12，15，17，18，24-25，28-29，31-33，36-37，39，42，45-46］(n=935)對(duì)無(wú) 治 療 /ACEI療法與多種免疫抑制療法(包括皮質(zhì)類固醇、烷化劑、他克莫司、環(huán)孢霉素、霉酚酸酯、促腎上腺皮質(zhì)激素、咪唑硫嘌呤、咪唑立賓)進(jìn)行了對(duì)比。對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，6～120個(gè)月的隨訪后，免疫抑制劑療效優(yōu)于無(wú)治療/ACEI治療，這種優(yōu)勢(shì)可以體現(xiàn)在復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)的改善(RR=0.58［0.36～0.95］;P=0.03，見(jiàn)圖1)、ESRD風(fēng)險(xiǎn)的下降(RR=0.55［0.31～0.95］;P=0.03)、CR+PR 的提高(RR=1.31［1.01～1.70］;P=0.04，見(jiàn)圖2)、蛋白尿的減少(MD= －0.95 g/24 h［－1.81～ －0.09］)。分析發(fā)現(xiàn)，各研究間CR+PR(I2=53%;P=0.004)與蛋白尿(I2=59%;P=0.009)有顯著異質(zhì)性。免疫抑制療法相對(duì)于無(wú)治療/ACEI療法，更容易導(dǎo)致WH不良反應(yīng)(RR=5.35［2.19～13.02］;P=0.002)。

圖1 免疫抑制治療在降低全死因死亡率方面與無(wú)治療/ACEI治療對(duì)比Fig.1 Immunosuppression significantly reduced all-cause mortality or risk of ESRD compared with untreatment/ACEI

圖2 免疫抑制治療在提高緩解率方面與無(wú)治療/ACEI治療對(duì)比Fig.2 Immunosuppression significantly increased complete or partial remission compared with untreatment/ACEI

敏感度分析表明，剔除 9 篇［12，17，28，31，36-37，39，45-46］設(shè)計(jì)水平較低的研究后，結(jié)果并無(wú)顯著差異。但亞組分析顯示，全死因死亡率與ESRD風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)間并不一致。亞組分析表明免疫抑制療法療效與制藥商資助之間并無(wú)顯著相關(guān)性［10，15，24，32］。有 2 篇研究涉及到了基線水平腎功能受損患者［32，39］。但有基線水平腎功能受損和無(wú)基線水平腎功能受損患者的亞組分析表明組間無(wú)顯著差異。4篇研究進(jìn)行了priori樣本量估計(jì)［10，15，31，46］，進(jìn)行樣本估計(jì)的亞組的CR較其他亞組無(wú)顯著差異(RR=0.50［0.24～1.02］;P=0.06)，然而使用免疫抑制療法并進(jìn)行了樣本量估計(jì)的亞組的CR顯著升高(RR=2.42［1.40～4.17);P=0.002)。

2.3 單純皮質(zhì)類固醇療法對(duì)比無(wú)治療 評(píng)價(jià)分析3篇對(duì)比單純皮質(zhì)類固醇療法與無(wú)治療的研究(n=295)［25，29，31］發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過(guò)24～48個(gè)月隨訪后，2種治療患者的所有評(píng)價(jià)指標(biāo)無(wú)顯著性差異。

2.4 單純烷化劑治療對(duì)比無(wú)治療 評(píng)價(jià)分析3篇對(duì)比烷化劑與無(wú)治療的研究(n=102)［33，37，46］發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過(guò) 12～36 個(gè)月隨訪后，烷化劑治療顯著提高了WH不良反應(yīng)的發(fā)生率(RR=7.18［1.33～38.70］;P=0.02)。

2.5 皮質(zhì)類固醇+烷化劑療法對(duì)比無(wú)治療/ACEI/單純皮質(zhì)類固醇療法 涉及皮質(zhì)類固醇+烷化劑療法對(duì)比無(wú)治療/ACEI/單純皮質(zhì)類固醇療法的研究共8篇(n=448)［16，27，32，33，35，36，38-39］，其評(píng)價(jià)分析結(jié)果如下:經(jīng)過(guò) 9～ 120 個(gè)月的隨訪，皮質(zhì)類固醇+烷化劑療法的療效優(yōu)于無(wú)治療/ACEI/單純皮質(zhì)類固醇療法。這種優(yōu)勢(shì)可以體現(xiàn)在復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)的改善(RR=0.44［0.26～0.75］;P=0.002)、ESRD 風(fēng)險(xiǎn)的下降(RR=0.45［0.25-0.81］;P=0.01)、CR+PR 的提高(RR=1.46［1.13～1.89］;P=0.004)、蛋白尿的減少(MD= －1.25 g/24 h［－1.93～－0.75］;P=0.001)。分析發(fā)現(xiàn)，各研究間CR+PR(I2=53%;P=0.005)與蛋白尿(I2=50%;P=0.008)有顯著異質(zhì)性。

敏感度分析表明，剔除 4 篇［17，26，28，32］設(shè)計(jì)水平較低的研究后，類固醇+烷化劑療法會(huì)造成WH不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(RR=4.20［1.15～5.32］;P=0.03)。各亞組(樣本量預(yù)估組、制藥商資助組、基線腎功能損傷組)間無(wú)顯著性差異。評(píng)價(jià)分析3篇［18，28，42］涉及烷化劑+皮質(zhì)類固醇療法與無(wú)治療對(duì)比的研究(n=211)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)60～120個(gè)月的隨訪，該療法能夠顯著減輕復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)(RR=0.33［0.17～0.64］;P=0.001)、降低ESRD風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.31［0.15～0.65］;P=0.002)、提高 CR(RR=3.18［1.23～8.21］;P=0.02)、減少蛋白尿(MD= －2.06 g/24 h［－3.69～ －0.44］;P=0.01)。分析發(fā)現(xiàn)，各研究間 CR+PR(I2=71%;P=0.003)與蛋白尿(I2=77%;P=0.04)有顯著異質(zhì)性。該療法造成了較高的WH不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=9.79［1.28～75.01］;P=0.03)

2.6 環(huán)磷酰胺+皮質(zhì)類固醇療法對(duì)比苯丁酸氮芥+皮質(zhì)類固醇療法 涉及環(huán)磷酰胺+皮質(zhì)類固醇療法對(duì)比苯丁酸氮芥+ 皮質(zhì)類固醇療法的研究共 3 篇(n=147)［27，40，43］。通過(guò)評(píng)價(jià)分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)15～39個(gè)月的隨訪，2種療法相比，環(huán)磷酰胺+皮質(zhì)類固醇療法會(huì)造成較高的WH不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=0.48［0.26～0.90］;P=0.02)。

2.7 環(huán)孢霉素+皮質(zhì)類固醇對(duì)比無(wú)治療/ACEI/皮質(zhì)類固醇 + 烷化劑/咪唑硫嘌呤 共 6 篇研究［16-17，28，30，32，39］涉及到這類對(duì)比(n=202)，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)9～60個(gè)月的隨訪，從各種評(píng)價(jià)指標(biāo)考量，各療法療效間無(wú)顯著差異。亞組分析也未能顯現(xiàn)出環(huán)孢霉素+皮質(zhì)類固醇較上述其他療法有顯著優(yōu)勢(shì)。

2.8 他克莫司+皮質(zhì)類固醇療法對(duì)比無(wú)治療/皮質(zhì)類固醇+烷化劑療法 共3 篇研究［10，14，47］涉及到這類對(duì)比(n=145)，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)9～30個(gè)月的隨訪，他克莫司能夠顯著減少蛋白尿(MD= －1.06g/24h［－1.66～ －0.47］;P＜0.001)。

2.9 不同劑量環(huán)孢霉素+皮質(zhì)類固醇療法間對(duì)比 共1篇研究［49］涉及到這類對(duì)比(n=33)，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的隨訪，1.5mg/kg環(huán)孢霉素1天2次相對(duì)于3.0mg/kg環(huán)孢霉素1天1次，能夠更加有效地減少蛋白尿(MD=－0.70 g/24 h［－0.96～ －0.44］;P＜0.001)。

2.10 霉酚酸酯+皮質(zhì)類固醇療法對(duì)比無(wú)治療/皮質(zhì)類固醇+烷化劑 共3篇研究［11，15，44］涉及到這類對(duì)比，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)12～24個(gè)月的隨訪，從各種評(píng)價(jià)指標(biāo)考量，各療法療效間無(wú)顯著差異。

2.11 霉酚酸酯+環(huán)孢霉素+皮質(zhì)類固醇療法對(duì)比環(huán)孢霉素+皮質(zhì)類固醇療法 共1篇研究［48］涉及到這類對(duì)比(n=18)，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的隨訪，從各種評(píng)價(jià)指標(biāo)考量，各療法療效間無(wú)顯著差異。

2.12 促腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)比無(wú)治療/皮質(zhì)類固醇+烷化劑療法 共2篇研究［13，19］涉及到這類對(duì)比(n=62)，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)22個(gè)月的治療，相對(duì)于皮質(zhì)類固醇+烷化劑療法，促腎上腺皮質(zhì)激素能更好地減少蛋白尿(MD=－1.80 g/24 h［－3.19～ －0.41］;P=0.01)。

2.13 咪唑硫嘌呤+皮質(zhì)類固醇對(duì)比安慰劑/環(huán)孢霉素+皮質(zhì)類固醇療法 共2篇研究［16，24］涉及到這類對(duì)比(n=32)，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)12～36個(gè)月的隨訪，從各種評(píng)價(jià)指標(biāo)考量，各療法療效間無(wú)顯著差異。

2.14 咪唑立賓對(duì)比無(wú)治療 共2篇研究［36，45］涉及到這類對(duì)比(n=114)，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)6～24個(gè)月的治療，相對(duì)于無(wú)治療，咪唑立賓能夠顯著提高患者的CR+PR(RR=2.24［1.14～4.38］;P=0.02)。

2.15 雷公藤 涉及雷公藤的研究共1篇(n=84)［19］，評(píng)價(jià)分析顯示，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的隨訪，雷公藤+皮質(zhì)類固醇療法能夠顯著提高患者的CR+PR。

2.16 發(fā)表偏倚 當(dāng)一項(xiàng)系統(tǒng)分析中涉及到的研究≥10篇時(shí)，應(yīng)該使用相關(guān)方法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)［22］。因此本研究中需要進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)的分析有一項(xiàng):免疫抑制療法對(duì)比無(wú)治療/ACEI療法(n=18)。從復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)及CR+PR分析，并無(wú)發(fā)表偏倚情況出現(xiàn)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，烷化劑+皮質(zhì)類固醇療法對(duì)成人IMN表現(xiàn)為腎病綜合癥患者有較好的短期及長(zhǎng)期療效。但是，該療法較其他療法更容易造成患者停藥或入院治療。在多種烷化劑中，環(huán)磷酰胺比苯丁酸氮芥的安全性更好。本研究未能得出環(huán)磷酰胺/霉酚酸酯+皮質(zhì)類固醇療效優(yōu)于烷化劑+皮質(zhì)類固醇的結(jié)論。但需注意，上述結(jié)論是基于4個(gè)小規(guī)模RCT研究做出的，總共患者數(shù)＜150例。他克莫司與促腎上腺皮質(zhì)激素能夠顯著減少蛋白尿。學(xué)術(shù)界最近發(fā)現(xiàn)了M型磷脂酶A2受體，進(jìn)而應(yīng)用利妥昔單抗治療IMN，對(duì)進(jìn)一步深入認(rèn)識(shí)IMN的病理機(jī)制，有著里程碑式的意義。已有大量研究通過(guò)非RCT試驗(yàn)得出，利妥昔單抗療效較好［51-54］。但針對(duì)該藥的RCT研究剛剛處于起步階段［55-56］。

某些因素可能會(huì)影響證據(jù)質(zhì)量。亞組分析顯示，各研究結(jié)果之間有變異性;研究結(jié)論在全死因死亡及ESRD風(fēng)險(xiǎn)方面缺乏一致性。值得注意的是，將ESRD作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究，至少需要7～10年的隨訪才能對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)［57］。而本研究收集到的絕大部分RCT研究(94%)的隨訪時(shí)間不足7年，不足以充分評(píng)估終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。各試驗(yàn)的操作質(zhì)量與報(bào)道質(zhì)量也有一定差異。本研究收集到的RCT中，47%研究方案設(shè)計(jì)質(zhì)量較低;78%未進(jìn)行樣本量預(yù)估;90%未進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)。因?yàn)檠芯繑?shù)量有限，部分對(duì)比評(píng)價(jià)不能排除發(fā)表偏倚存在的可能性。

IMN是異質(zhì)性較高的疾病，使用一種免疫抑制劑解決所有IMN基本不可能實(shí)現(xiàn)。本文收集的文獻(xiàn)36篇，但是高質(zhì)量的研究仍不多(樣本量小、隨訪時(shí)間短、各對(duì)比組內(nèi)文獻(xiàn)量少、發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)高)。因此，學(xué)界還需要進(jìn)行更多的設(shè)計(jì)合理、隨訪時(shí)間充分的RCT研究，為臨床決策提供更有力的證據(jù)，特別是針對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素與利妥昔單抗的研究，有很好的前景。另外，替代評(píng)價(jià)指標(biāo)(癥狀緩解、蛋白尿等)不應(yīng)在停藥后馬上進(jìn)行評(píng)價(jià)，而需在停藥1～2年后進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定應(yīng)優(yōu)先考慮明確的終點(diǎn)指標(biāo)(如死亡或ESRD)。

［1］Hofstra JM，Wetzels JF.Management of patients with membranous nephropathy［J］.Nephrol Dial Transplant，2012(27):6-9.

［2］Waldman M，Austin HA.Controversies in the treatment of idiopathic membranous nephropathy［J］.Nat Rev Nephrol，2009(5):469-479.

［3］Ponticelli C，Passerini P.Management of idiopathic membranous nephropathy［J］.Expert Opin Pharmacother，2010(11):2163-2175.

［4］Hofstra JM，Wetzels JF.Alkylating agents in membranous nephropathy:Efficacy proven beyond doubt［J］.Nephrol Dial Transplant，2010(25):1760-1766.

［5］Couchoud C，Laville M，Boissel JP.Treatment of membranous nephropathy:A meta-analysis［J］.Nephrol Dial Transplant，1994(9):469-470.

［6］Hogan SL，Muller KE，Jennette JC，etal.Areviewoftherapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy［J］.Am J Kidney Dis，1995(25):862-875.

［7］Imperiale TF，Goldfarb S，Berns JS.Are cytotoxic agents beneficial in idiopathic membranous nephropathy?A meta-analysis of the controlled trials［J］.J Am Soc Nephrol，1995(5):1553-1558.

［8］Perna A，Schieppati A，Zamora J，etal.Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy:A systematic review［J］.Am J Kidney Dis，2004，44:385-401.

［9］Schieppati A，Perna A，Zamora J，etal.Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome［J］.Cochrane Database Syst Rev，2004(4):CD004293.

［10］PragaM，BarrioV，JuarezGF，etal.Grupo Espan olde Estudiode la Nefropatia Membranosa:Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy:A randomized controlled trial［J］.Kidney Int，2007(71):924-930.

［11］Chan TM，Lin AW，Tang SC，etal.Prospective controlled study on mycophenolate mofetil and prednisolone in the treatment of membranous nephropathy with nephrotic syndrome［J］.Nephrology(Carlton)，2007(12):576-581.

［12］Arnadottir M，Stefansson B，Berg L.A randomized study on treatment with adrenocorticotropic hormone in idiopathic membranous nephropathy［J］.JAm Soc Nephrol，2006(17):571A.

［13］Ponticelli C，Passerini P，Salvadori M，etal.A randomized pilot trial comparing methylprednisolone plus a cytotoxic agent versus synthetic adrenocorticotropic hormone in idiopathic membranous nephropathy［J］.Am J Kidney Dis，2006(47):233-240.

［14］Chen M，Li H，Li XY，etal.Chinese Nephropathy Membranous Study Group:Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy:A multicenter randomized controlled trial［J］.Am JMed Sci，2010(339):233-238.

［15］Dussol B，Morange S，Burtey S，etal.Mycophenolate mofetil monotherapy in membranous nephropathy:A 1-year randomized controlled trial［J］.Am J Kidney Dis，2008(52):699-705.

［16］Naumovic R，Jovanovic D，Pavlovic S，etal.Cyclosporine versus azathioprine therapy in high-risk idiopathic membranous nephropathy patients:A 3-year prospective study［J］.Biomed Pharmacother，2011(65):105-110.

［17］Kosmadakis G，F(xiàn)iliopoulos V，Smirloglou D，etal.Comparison of immunosuppressive therapeutic regimens in patients with nephrotic syndrome due to idiopathic membranous nephropathy［J］.Ren Fail，2010(32):566-571.

［18］Jha V，Ganguli A，Saha TK，etal.A randomized，controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2007(18):1899-1904.

［19］劉志紅，李世軍，吳燕，等.雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎前瞻性對(duì)照研究［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2009(18):303-309.

［20］Chen YZ，Gao Q，Zhao XZ，etal.Meta-analysis of Tripterygium wilfordii Hook F in the immunosuppressive treatment of IgA nephropathy［J］.Intern Med，2010(49):2049-2055.

［21］Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0［M］.Oxford，UK，The Cochrane Collaboration，2011.

［22］Harbord RM，Harris RJ，Sterne JAC.Updated tests for small-study effects in meta-analyses［J］.Stata J，2009(9):197-210.

［23］Harbord RM，Egger M，Sterne JA.A modified test for small-study effects in meta-analyses of controlled trials with binary endpoints［J］.Stat Med，2006(25):3443-3457.

［24］Western Canadian Glomerulonephritis Study Group:Controlled trial of azathioprine in the nephrotic syndrome secondary to idiopathic membranous glomerulonephritis［J］.Can Med Assoc J，1976(15):1209-1210.

［25］Coggins CH，Pinn V，Glassock RR，etal.A controlled study of shortterm prednisone treatment in adults with membranous nephropathy.Collaborative study of the adult idiopathic nephrotic syndrome［J］.N Engl JMed，1979(3):1301-1306.

［26］Ahmed S，Rahman M，Alam MR，etal.Methyl prednisolone plus chlorambucil as compared with prednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy A preliminary study［J］.Bangladesh Ren J，1994(13):51-54.

［27］Branten AJ，Reichert LJ，Koene RA，etal.Oral cyclophosphamide versus chlorambucil in the treatment of patients with membranous nephropathy and renal insufficiency［J］.QJM，1998(91):359-366.

［28］Braun N，Erley C，Benda N，et al.Therapy of membranous glomerulonephritis with nephrotic syndrome.5 years follow-up of a prospective，randomised multi-centre study［J］.Nephrol Dial Transplant，1995，6(3):413.

［29］Cameron JS，Healy MJ，Adu D.The MRC Glomerulonephritis Working Party:The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate day prednisolone in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in adults［J］.Q J Med，1990(74):133-156.

［30］WE，Maxwell DR，Kunis CL.North America Nephrotic Syndrome Study Group:Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy:A randomized trial［J］.Kidney Int，2001(59):1484-1490.

［31］Cattran DC，Delmore T，Roscoe J，etal.A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy［J］.N Engl JMed，1989(20):210-215.

［32］Cattran DC，Greenwood C，Ritchie S，etal.Canadian Glomerulonephritis Study Group:A controlled trial of cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy［J］.Kidney Int，1995(47):1130-1135.

［33］Donadio JV Jr，Holley KE，Anderson CF，etal.Controlled trial of cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy［J］.Kidney Int，1974(6):431-439.

［34］Falk RJ，Hogan SL，Muller KE，etal.The Glomerular Disease Collaborative Network:Treatment of progressive membranous glomerulopathy.A randomized trial comparing cyclophosphamide and corticosteroids with corticosteroids alone［J］.Ann Intern Med，1992(116):438-445.

［35］Hofstra JM，Branten AJ，Wirtz JJ，etal.Early versus late start of immunosuppressive therapy in idiopathic membranous nephropathy:A randomized controlled trial.Nephrol Dial Transplant，2010(25):129-136.

［36］Koshisawa S，Sato M，Narita M，etal.Clinical evaluation of an immunosuppressive drug，mizoribine(HE-69)on steroid-resistant nephrotic syndrome.A multicenter doubleblind comparison study with placebo［in Japanese］［J］.Jin To Tohseki(Kidney Dial)1993(34):631-650.

［37］Murphy BF，McDonald I，F(xiàn)airley KF，etal.Randomized controlled trial of cyclophosphamide，warfarin and dipyridamole in idiopathic membranous glomerulonephritis［J］.Clin Nephrol，1992(37):229-234.

［38］Pahari DK，Das S，Dutta BN，etal.Prognosis and management of membraneous nephropathy［J］.J Assoc Physicians India，1993(41):350-351.

［39］Pisoni R，Grinyo JM，Salvadori M，etal.Cyclosporine versus conservative therapy in patients with idiopathic membranous nephropathy(IMN)and deteriorating renal function:Results of the CYCLOMEN trial［J］.J Am Soc Nephrol，2000(11):95A.

［40］Ponticelli C，Altieri P，Scolari F，etal.A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy［J］.JAm Soc Nephrol，1998(9):444-450.

［41］Ponticelli C，Zucchelli P，Passerini P，etal.The Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group:Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy［J］.N Engl J Med，1992(327):599-603.

［42］Ponticelli C，Zucchelli P，Passerini P，etal.A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy［J］.Kidney Int，1995(48):1600-1604.

［43］Reichert LJ，Huysmans FT，Assmann K，etal.Preserving renal function in patients with membranous nephropathy:Daily oral chlorambucil compared with intermittent monthly pulses of cyclophosphamide［J］.Ann Intern Med，1994(121):328-333.

［44］Senthil Nayagam L，Ganguli A，Rathi M，etal.Mycophenolate mofetil or standard therapy for membranous nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis:A pilot study［J］.Nephrol Dial Transplant，2008(23):1926-1930.

［45］Shibasaki T，Koyama A，Hishida A，etal.A randomized openlabel comparative study of conventional therapy versus mizoribine onlay therapy in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome(postmarketing survey)［J］.Clin Exp Nephrol，2004(8):117-126.

［46］Tiller DJ，Clarkson AR，Mathew T，etal.A prospective randomized trial in the use of cyclophosphamide，dipyridamole and warfarin in membranous and mesangiocapillary glomerulonephritis.Advances in basic and clinical nephrology［C］.In:Proceedings of the 8th International Congress of Nephrology，Athens，Greece，Karger，1981，12:345-351.

［47］Xu J，Zhang W，Xu YW，etal.A double-blinded prospective randomised study on the efficacy of corticosteroid plus cyclophosphamide or FK506 in idiopathic membranous nephropathy patients with nephrotic syndrome［J］.NDT Plus，2010(3):431.

［48］Jurubita R，Ismail G，Bobeica R，etal.Efficacy and safety of triple therapy with MMF，cyclosporine and prednisolone versus cyclosporine and prednisolone in adult patients with idiopathic membranous nephropathy and persistent heavy proteinuria［C］.Presented at the 2012 ERA-EDTA conference，Paris，F(xiàn)rance，2012，May 24-27.

［49］Saito T，Watanabe M，Ogahara S，etal.Significance of blood concentration oTf cyclosporine at 2 hours after administration for the treatment of idiopathic membranous nephropathy with steroid resistant nephrotic syndrome［C］.Presented at the World Congress of Nephrology，Milan，Italy，May 23-26，2009 Milan Italy.

［50］National Kidney Foundation:KDIGO Clinical Practice Guidelines for Glomerulonephritis:Idiopathic membranous nephropathy［S］.Kidney Int，2012(Suppl):186-197.

［51］Waldman M，Austin HA.3rd:Treatment of idiopathic membranous nephropathy［J］.JAm Soc Nephrol，2012(23):1617-1630.

［52］Ruggenenti P，Cravedi P，Chianca A，etal.Rituximab in idiopathic membranous nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2012(23):1416-1425.

［53］Remuzzi G，Chiurchiu C，Abbate M，etal.Rituximab for idiopathic membranous nephropathy［J］.Lancet，2002(360):923-924.

［54］Stanescu HC，Arcos-Burgos M，Medlar A，etal.Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy［J］.N Engl JMed，2011(364):616-626.

［55］Dahan K.Evaluate Rituximab Treatment for Idiopathic Membranous Nephropathy(GEMRITUX)［Clinical Trials.gov NCT01508468］.Available at:http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01180036.Accessed January 19，2013.

［56］Fervenza FC，Jennison SA:Membranous Nephropathy Trial of Rituximab(MENTOR)［Clinical Trials.gov NCT01180036］.Available at:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01180036.19，2013.

［57］Du Buf-Vereijken PW，Branten AJ，Wetzels JF.Idiopathic membranous nephropathy:Outline and rationale of a treatment strategy［J］.Am J Kidney Dis，2005(46):1012-1029.