短暫性腦缺血發(fā)作顱內動脈粥樣硬化的血清CysC水平及其藥物治療評價

鄭麒，劉慶新

(山東省濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內科，山東 濱州 256603)

胱抑素C(cystatinC，CysC)屬于一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，對腎小球濾過率具有穩(wěn)定的作用，是早期反映腎功能狀態(tài)的一種理想內源性標志物［1］。近年來相關臨床研究證實，CysC可能參與了頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的發(fā)生及發(fā)展過程［2-3］。有文獻資料報道表明，血清中CysC水平的上升會顯著增加心血管事件的發(fā)生風險率，是心血管病發(fā)生的獨立危險因素［4］。當前，關于CysC與腦血管疾病之間的相關性研究則相對較少。而CAS為腦血管病發(fā)生的一個最為重要的影響因素。本研究通過分析血清CysC水平與TIA顱內動脈粥樣硬化之間的相關性，探討CysC對TIA顱內動脈粥樣硬化的診斷與提示作用?，F(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了2010年11月～2013年11月入住山東省濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院收治的120例TIA患者的臨床資料，均符合1995年全國第4屆腦血管病會議制定的TIA的臨床診斷標準，均經(jīng)頭部MRI檢查證實，未見梗死性病灶。其中男54例，女66例;年齡55～73歲，平均(66.71±11.02)歲。另外選擇同期于本院進行體檢的健康人員120例作為對照組，其中男52例，女68例;年齡50～69歲，平均(63.56±10.56)歲。2組在性別、年齡方面的差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 TIA納入標準 主要包括［5］:①年齡45歲以上;②TIA患者符合臨床診斷標準;③局部腦、脊髓或者視網(wǎng)膜缺血而引起的短暫性的神經(jīng)功能缺失發(fā)作;④所有患者均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書，該研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.3 TIA排除標準 主要包括［6］:①所有感染、自身免疫性疾病以及嚴重的慢性疾病(如惡性腫瘤、肝硬化等)患者;②精神疾病患者;③腎臟病膳食改良試驗(modification of diet in renal disease，MORD)簡化公式計算而得的腎小球濾過率(eGFR)＜90mL/(min·1.73m－2)或者 ＞120mL/(min·1.73m－2)者;④腎臟疾病及使用激素治療者;⑤碘過敏試驗陽性者;⑥已知有明顯的甲狀腺疾病者;⑦不能自愿簽署知情同意書者。

1.4 頸動脈狹窄及狹窄程度的判定方法 采用西門子炫速雙源螺旋CT，于清晨空腹行CTA檢查;應用雙源螺旋CT(西門子公司，德國)行頭頸部螺旋掃查，在實際檢查過程中，患者取仰臥位，并采用高壓注射器靜脈注射80mL～100mL的碘佛醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產)，并對掃描參數(shù)加以設置，即射線量:電壓120 kV，電流400 mA;層厚度:0.5 mm。待掃描完成之后，再將原始圖像傳輸至AW4.4工作站(GE公司提供)進行處理，以重建最佳的頭頸部動脈圖像。頸動脈狹窄的評價標準主要采用北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗協(xié)作組(NASCET)所制定的標準。本研究主要將頸動脈狹窄程度劃分為五個級別:正常;輕度狹窄:狹窄程度＜30%;中度狹窄:頸動脈狹窄程度在30～69%范圍內;重度狹窄:狹窄程度在70～99%范圍內;閉塞，即狹窄程度達到100%［7］。

1.5 治療方法 患者在腦梗死發(fā)病48 h之后開始口服氫氯吡格雷75mg進行治療，1次/d;口服阿托伐他汀及氫氯吡格雷進行治療，2種藥物的劑量分別為20mg與75mg，1次/d。治療時間均為4周。

1.6 CysC的檢測方法 受試對象均于入院24h之內于清晨抽取3mL靜脈血、立即將其注入促凝劑加分離試管之中，于4 000 r/min的轉速條件下進行離心，并分離出血清進行檢查分析;CysC的檢測主要采用免疫比濁法，儀器為美國貝克曼庫爾特AU5421全自動生化分析儀，試劑由北京森美希克瑪生物科技有限公司所提供，具體操作步驟嚴格按照試劑盒上的說明書進行。

1.7 觀察指標 比較2組相關指標、TIA患者頭CTA陽性組與陰性組血清CysC水平、不同病變程度患者血清CysC水平以及血清CysC水平與TIA顱內動脈粥樣硬化程度相關性;治療前后血脂變化情況及IMT、斑塊面積變化情況。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，正態(tài)計量數(shù)據(jù)以“±s”表示，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以例數(shù)(百分比)［n(%)］表示;P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組相關指標水平對比分析 由下表可知，TIA組與健康對照組在吸煙指數(shù)(每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、糖尿病發(fā)病史、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CysC 及eGFR 水平差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表1)。

表1 健康對照組與TIA組相關指標比較Tab.1 Compare general information between two groups

2.2 TIA患者頭CTA陽性與陰性患者血清CysC水平對比分析 CTA陽性患者血清CysC水平顯著高于陰性患者(P＜0.05，見表2)。

表2 TIA患者頭CTA陽性與陰性患者血清CysC水平比較(mg/L)Tab.2 Compare CysC levels between two groups(mg/L)

2.3 不同病變程度血清CysC和eGFR水平對比分析CysC水平在不同病變程度患者血清中的變化情況:多支病變組＞雙支病變組＞單支病變組＞健康對照組，兩兩差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表3)。

表3 不同病變程度血清CysC和eGFR水平比較Tab.3 Comparison of CysC and eGFR levels among different severity levels

2.4 相關性分析 血清CysC水平與TIA動脈粥樣硬化程度呈線性相關性(r=0.73，P＜0.01)。

2.5 120例患者治療前后血脂水平對比分析 本組治療后TC及LDL-C水平均顯著低于治療前(P＜0.05，見表4)。

表4 本組患者治療前后血脂水平比較(mmol/L)Tab.4 Comparison of lipid levels before and after treatment(mmol/L)

2.6 本組患者治療前后IMT及斑塊面積對比分析 由下表可知，本組治療后IMT及斑塊大小均顯著低于治療前(P＜0.05，見表5)。

表5 本組患者治療前后IMT及斑塊面積比較Tab.5 Comparison of IMT and plaque area of patients before and after treatment

3 討論

TIA是缺血性腦卒中較為重要的一種獨立危險因素，近年來頻繁發(fā)作的TIA是腦梗死的特級警報。相關臨床研究證實［8］，TIA后1周內腦梗死的發(fā)病率可以達到8～11%，3個月內腦梗死的發(fā)病率可達到11～15%，其中50%以上發(fā)生在2 d之內。此結果提示，TIA患者的復發(fā)率較高，且近期發(fā)生卒中的風險較大。因此，應對TIA患者進行早期危險評價，這對于及時治療具有十分重要的意義與臨床價值。

以往的臨床研究結果顯示，炎癥參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展過程，其發(fā)病機制涉及到細胞外基質(ECM)的降解與血管壁的重構等過程。ECM的產生增多或者降解較少，均會使得細胞組織內的ECM出現(xiàn)堆積現(xiàn)象，這是多種組織纖維化的一個共同病理基礎［9］。血清CysC是一種能夠理想地反映eGFR變化的內源性標志物。近年來，國外相關研究證實，血清CysC水平與動脈粥樣硬化之間存在較為緊密的相關性，它在所有的有核細胞中均有表達，具有調節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性以及參與ECM的產生與降解過程之中［10］。此外，還有研究結果顯示，CysC及其片段還可能對粒細胞的吞噬及趨化等方面的功能產生一定的影響，參與了機體內的炎性反應，與C反應蛋白(CRP)水平呈正相關關系。Bengtsson等人的研究結果顯示，血清CysC與動脈粥樣斑塊的消退及其穩(wěn)定性存在一定的相關性，此研究結果提示血清CysC也可能參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程中［11］。以往有研究表明，血清CysC水平與動脈粥樣硬化存在密切的相關性，高水平CysC組，其動脈粥樣硬化程度就越高［12］。本研究結果顯示，CysC水平在不同病變程度患者血清中的變化情況:多支病變組＞雙支病變組＞單支病變組＞健康對照組，兩兩差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。此結果與上述結果一致。

眾所周知，TIA的主要是動脈粥樣硬化后頸內動脈系統(tǒng)，或者椎基底動脈系統(tǒng)的動脈不同程度狹窄引起的，或血管附壁不穩(wěn)定斑塊破碎、脫落等最終引起相應血管短暫性閉塞所致。其中，組織蛋白酶的過度表達是動脈粥樣硬化主要促進因素之一，目前的研究認為血管壁內有蛋白酶和抗蛋白酶，二者相互平衡，從而保證血管內皮免受損傷。CysC是體內最主要的內源性組織蛋白酶抑制劑，它在維持2者的平衡中起十分重要的作用。本研究結果顯示，血清CysC水平與TIA動脈粥樣硬化程度呈線性相關性。此結果提示，血清CysC可作為TIA動脈粥樣硬化的1個診斷指標。

阿托伐他汀鈣，又稱立普妥是羥甲戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，并且作為肝臟合成膽固醇的限速酶，能夠抑制膽固醇在肝臟的生物合成，降低血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并且它能夠顯著和持久地誘導肝細胞表面LDL受體的生成，從而增加血清中LDL的攝取和分解和清除代謝［13-14］。

硫酸氫氯吡格雷，作為二磷酸腺昔(ADP)受體阻滯劑，能夠結合血小板表面ADP受體，通過選擇性抑制ADP與血小板結合，繼而使纖維蛋白不能與ADP介導的糖蛋白復合物GPIIb/IIa結合［15-16］，可抑制血小板聚集。因此，將2種藥物聯(lián)合治療急性腦梗死患者，能夠有效減小頸動脈粥樣硬化斑塊面積及IMT厚度，效果顯著。

綜上所述，血清CysC水平高低對TIA顱內動脈粥樣硬化具有一定的診斷價值，且隨著硬化狹窄程度的增大而增加。

［1］曾群麗，李振華，胡振紅.氧化應激在低壓缺氧性肺動脈高壓形成中的作用［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2012，40(4):762-763.

［2］巴慶華，滕軍放，趙莘瑜，等.短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿Hcy和血清胱抑素C水平分析［J］.鄭州大學學報(醫(yī)學版)，2011，46(5):751-753.

［3］林東，袁璧釵.高同型半胱氨酸血癥與腦梗塞的相關研究［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2010，10(3):42.

［4］楊松，蔣穎，吳堅.缺血性腦卒中患者胱抑素C與頸動脈粥樣硬化的關系［J］.中華老年心腦血管病雜志，2013，15(10):1021-1023.

［5］Pcterson KM，Aly A，Lerman A，et a1.Improved survival of mesenehymal stromal cell after hypoxia preconditioning:role of oxidative stress［J］.Life Sci，2011，88(1-2):65-73.

［6］趙秀芳，司一民.老年高血壓病向小板聚集率和胱抑素C關系的研究［J］.心血管康復醫(yī)學雜志，2010，19(2):136-137.

［7］孔祥鋒，歐陽穎.TIA患者高敏C-反應蛋白水平與頸動脈粥樣硬化的關系［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(4):24.

［8］劉平，姜樹軍，汪麗芳，等.老年腦白質疏松與血清同型半胱氨酸水平關系的臨床研究［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2011，39(3):515-516.

［9］寶輝，劉杰，李衛(wèi)，等.基質金屬蛋白酶9及其抑制劑與老年高血壓患者頸動脈粥樣硬化程度的相關性［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14(2):290-293.

［10］Awad N，Khatib N，Ginsberg Y，et a1.N-acetyl-cysteine(NAC)attenuates LPSinduced maternal and amniotic fluid oxidative stress and inflammatory responses in the preterm gestation［J］.Am J Obstet Gyneeol，2011，204(5):450.

［11］喬如麗，劉志杰.血清胱抑素C、尿微量白蛋白、血漿BNt水平在妊娠高血壓綜合征中的變化［J］.疑難病雜志，2010，9(4):29.

［12］蘇凡凡，劉輝，王利萍，等.血管內支架成形術治療癥狀性大腦中動脈 M1 段狹窄17 例分析［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2012，40(2):458-459.

［13］朱杰權，許曉躍，諸蘇杭，等.阿托伐他汀鈣聯(lián)合氫氯毗格雷治療急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊效果觀察［J］.中國醫(yī)藥導報，2013，10(14):91-92.

［14］劉紅梅.阿托伐他汀鈣對腦梗死患者頸動脈斑塊的療效觀察［J］.河北醫(yī)藥，2011，33(21):3270-3271.

［15］戈文蘭，高盼，苗燕飛，等.多條溶出曲線評價氨氯地平阿托伐他汀鈣分散片的質量［J］.中國生化藥物雜志，2012，33(6):811-813.

［16］劉鈺華.氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并高血脂的療效［J］.實用醫(yī)學雜志，2010，19(2):3614-3615.