阿爾茨海默病DTI早期診斷的研究

佘穎芳　曹建華

[摘要] 目的 研究分析阿爾茨海默病早期彌散張量成像（DTI）診斷特點及效果。方法 選取該院收治的阿爾茨海默?。ˋD）早期患者12例（AD組）、輕度認知功能障礙老年患者10例（MCI組）及體檢正常老年人10名（NC組），均予以規(guī)范腦部DTI掃描，測量并分析3組腦部不同區(qū)域的平均擴散率（MD）、各向異性指數(shù)（FA）。結(jié)果 AD組患者顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心各區(qū)域FA分數(shù)分別為（0.38±0.02）、（0.24±0.02）、（0.26±0.02）、（0.54±0.05）、（0.36±0.01），枕葉FA分數(shù)與其余兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），除枕葉外的其他區(qū)域FA分數(shù)均明顯低于MCI組與NC組（P<0.05）。AD組顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心各區(qū)域平均擴散率（MD）分別為（819±35）×10～6mm2、（819±26）×10～6 mm2、（908±28）×10～6 mm2、（815±39）×10～6 mm2、（796±52）×10～6 mm2，枕葉MD與其余兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），除枕葉外的其他區(qū)域MD均明顯高于于MCI組與NC組（P<0.05）。 結(jié)論 采用DTI技術(shù)可觀察到AD早期患者腦部不同區(qū)域，MD明顯上升、FA明顯下降，患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常分析效果良好，臨床上可通過DTI診斷區(qū)分AD患者與MCI患者、正常老年人，并及時控制MCI向AD的轉(zhuǎn)變及AD的進展。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病；DTI；早期診斷

[中圖分類號] R749.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）06（b）-0183-02

該次研究旨在通過DTI技術(shù)完成該院2010年3月—2013年4月收治的阿爾茨海默病患者的早期診斷，并通過對比健康老年群體、輕度認知障礙老年患者DTI診斷結(jié)果了解早期阿爾茨海默病患者DTI特點。彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）為目前腦研究領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的無創(chuàng)新型磁共振成像技術(shù)，是真正意義上的現(xiàn)代化組織微觀物理特性定量顯示分析技術(shù)，也是目前為止醫(yī)學(xué)界唯一的可實現(xiàn)腦白質(zhì)纖維無創(chuàng)追蹤及解剖連通性分析的臨床技術(shù)。隨著生活方式的變化與社會環(huán)境的轉(zhuǎn)變，我國在邁入人口老齡化的進程中越來越嚴重地受到AD的困擾，嚴重降低了老年群體生活質(zhì)量[1]。DTI的應(yīng)用可在AD早期發(fā)現(xiàn)患者腦白質(zhì)纖維異常及解剖連通性變化，并準確區(qū)分AD患者與MCI患者、正常老年群體，為AD早期診斷和早期治療帶來希望，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的阿爾茨海默90?。ˋD）早期患者12例，均符合美國國立神經(jīng)病學(xué)傳染病及中風(fēng)研究所和阿爾茨海默病相關(guān)協(xié)會制定的AD診斷標準，其中男性8例，女性4例；年齡63～84歲，平均年齡（72.8±7.4）歲。輕度認知功能障礙老年患者10例（MCI組），均經(jīng)認知能力篩查測驗和智能量表評估，男性6例，女性4例；年齡61～83歲，平均年齡（72.1±5.6）歲。體檢正常老年人10名（NC組），男性5例，女性5例；年齡62～81歲，平均年齡（70.9±6.3）歲。

1.2 方法

1.2.1 DTI檢查 首先使用Siemens Magnetom Avanto 1.5 T MR 儀進行頭部掃描：三維磁化快速梯度回波序列T1WI，調(diào)整TI為1 100 ms，TE為3.43 ms，TR為25 20 ms，空間分辨率為1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，矩陣250×250，間距為0.5 mm，層厚為1.0 mm，F(xiàn)OV為250 mm×250 mm；快速自旋回波序列T2WI，設(shè)置體素為0.6 mm處0.4 mm×0.4 mm，F(xiàn)OV為22 5mm×225 mm，矩陣313×445，TE為95 ms[2]。

DTI單次激發(fā)自旋回波EPI序列，TE為90 ms，TR為5 200 ms，矩陣125×135，F(xiàn)OV為225 nn×225 mm，設(shè)置64個擴散敏感梯度，b值=0、1 000 s/mm2，體素為1.6 mm×1.6 mm×3.0 mm，規(guī)范掃描軸面，保持前-后聯(lián)合線與掃描軸面平行。行后扣帶回區(qū)磁共振氫質(zhì)子波譜檢查，以EPI序列DTI檢查，觀察不同方向施加擴散敏感梯度后的平均擴散系數(shù)、部分各向異性參數(shù)結(jié)果，各方向b值=0、1 000 s/mm2，標準軸位對全腦范圍掃描分析，可在掃描操作前對靜磁場強度不勻圖像變形控制處理，掃描時間6～9 min，之后結(jié)合彩色向量圖、纖維追蹤圖對白質(zhì)束參數(shù)值測定分析，測定對象包括雙側(cè)扣帶束、壓部、膝部、穹窿體、鉤束、下額枕束、下縱束、上縱束[3]。

1.2.2 DTI數(shù)據(jù)處理分析 掃描后的DTI圖像數(shù)據(jù)上傳在Leonardo Syngo 2005A工作站，經(jīng)DTI Task Card軟件包處理分析，對各層圖像平均擴散率、各向異性重建，在頂葉白質(zhì)、額葉白質(zhì)、雙側(cè)半卵圓中心等部分設(shè)置感興趣區(qū)，側(cè)腦室體上方半卵圓中心層定位頂葉白質(zhì)、扣帶回中部及半卵圓中心部分，在基底節(jié)層面對穹窿、內(nèi)囊前肢、額葉白質(zhì)、內(nèi)囊后肢、枕葉白質(zhì)等部分，在海馬層面定位患者顳葉白質(zhì)部分。在解剖結(jié)構(gòu)圖像中相鄰層面、最大層面中心區(qū)域完成ROI的定位分析，通過ccDTI、T2W EPI（b=0）使用圓形ROI（18～30 mm2）在FA、MD圖中進行FA值和MD值的測定分析，3個層面檢測結(jié)果的平均值即為ROI研究結(jié)果。圖像重建過程中的ROI徑線在解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)部且與此結(jié)構(gòu)之間始終有一定的距離存在，檢查和處理過程均要注意避開腦脊液、灰質(zhì)區(qū)域，根據(jù)測量區(qū)域的差別靈活調(diào)整ROI徑線[4]。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)的分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，進行t檢驗。

2 結(jié)果endprint

2.1 各向異性分數(shù)（FA）對比

AD組患者顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心各區(qū)域FA分數(shù)分別為（0.38±0.02）、（0.24±0.02）、（0.26±0.02）、（0.54±0.05）、（0.36±0.01），枕葉FA分數(shù)與其余兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），除枕葉外的其他區(qū)域FA分數(shù)均明顯低于MCI組與NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

3.1 成果及意義

該次研究采用DTI技術(shù)對AD患者予以規(guī)范腦部DTI掃描，測量并分析3組腦部不同區(qū)域的平均擴散率（MD）、各向異性指數(shù)（FA），并與MCI患者和正常老年人（NC）同等檢查分析結(jié)果對比分析。發(fā)現(xiàn)AD患者顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心等多個區(qū)域平均擴散率（MD）明顯高于NC群體和MCI患者，各區(qū)域的FA分數(shù)也明顯低于NC群體和MCI患者。DTI ）為AD早期臨床診斷的關(guān)鍵途徑，可通過DTI的規(guī)范應(yīng)用盡早診斷和區(qū)分正常老年人、輕度認知功能障礙老年患者（MCI）及AD患者，克服AD確診患者多為中晚期的缺陷和AD、MCI誤診的難題，無創(chuàng)研究活體腦微結(jié)構(gòu)、纖維聯(lián)系、神經(jīng)解剖特點、腦退化情況，通過對組織物理微觀特性的研究分析、跟蹤腦內(nèi)白質(zhì)纖維并分析其連通性，完成AD早期診斷。

3.2 相關(guān)研究背景及現(xiàn)狀

AD臨床研究及診療歷史100多年，尚未完全明確其發(fā)病機制和具體病因，是典型的多致病因素影響的、復(fù)雜的一種病理過程。臨床公認的AD病理特點有炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、細胞凋亡、免疫功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)障礙、自由及損傷等。

對于AD的早期診斷，尚沒有公認的特效生物學(xué)檢測方案，尤其在病情發(fā)展早期，精確診斷技術(shù)缺乏，致使多數(shù)患者在AD中晚期才能確診并開始治療，增加患者痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)、家庭負擔(dān)，延誤病情[5]。當前的AD早期診斷仍然以排除法為主，根據(jù)世界衛(wèi)生組織AD診斷標準、中華醫(yī)學(xué)會精神障礙診斷中的AD診斷標準、美國精神病學(xué)會精神障礙診斷手冊的AD診斷標準分析患者臨床癥狀與AD的關(guān)聯(lián)，結(jié)合病史、體檢結(jié)果和神經(jīng)生化、神經(jīng)影像、心理學(xué)診斷資料綜合分析病情，準確度不高，執(zhí)行難度大[6-8]。

從目前的DTI技術(shù)在AD診斷中的應(yīng)用研究中可以看出，采用DTI技術(shù)檢查后，可以水分子擴散各向異性為主要分析內(nèi)容，定量分析各方向分析擴散權(quán)重，及時發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常，利于AD防治。該研究結(jié)果與目前相關(guān)研究及報道基本相符。

3.3 缺陷分析

該次研究較為科學(xué)地得出了AD患者早期DTI診斷的腦退化、局部神經(jīng)解剖、腦部纖維聯(lián)系等特點，有效區(qū)分了AD早期患者與健康老年群體、輕度認知障礙老年患者DTI檢查結(jié)果差別，且與相關(guān)研究結(jié)果基本相符，但研究中涉及受試者例數(shù)不夠多，未能得出更具說服力的DTI技術(shù)在AD早期診斷中的準確性和特效性，此種技術(shù)在早期AD診斷中的應(yīng)用意義有待進一步的研究和分析。

[參考文獻]

[1] 史珊，袁慧書，廖晶，等.擴散張量成像評價輕度阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損害及內(nèi)側(cè)顳葉萎縮[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28（11）：1961-1965.

[2] 李濤，王華麗，張美燕，等.擴散張量成像聯(lián)合記憶功能測查識別輕度認知損害與早期阿爾茨海默病的價值[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2012，26（12）：920-926.

[3] 張超，穆學(xué)濤，王宏，等.阿爾茨海默病DTI早期診斷的研究進展[J].磁共振成像 ，2013（5）：394-397.

[4] 姚旭峰，宋志堅.磁共振彌散張量成像纖維束追蹤算法的研究進展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41（6）：174-176.

[5] 孟京志，皇麗麗，郭李煒，等.阿爾茨海默病患者聯(lián)絡(luò)纖維的DTI診斷價值[J].臨床放射學(xué)雜志，2012，31（2）：158-162.

[6] 丁蓓，凌華威，王濤，等.阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)束鐵沉積的磁共振相位成像[J].放射學(xué)實踐，2011，26（7）：705-708.

[7] Daianu M，Jahanshad N，NirTM， et al. ADNI， 2012. Analyzing the structural k-core of brain connectivity networks in normal aging and Alzheimer's disease[J].MICCAI NIBAD，2013（4）：52-62.

[8] DaianuM， DennisEL， Jahanshad NW， et al. ADNI， 2013 a Alzheimer's disease disrupts rich club organization in brain connectivity network s. Proc. IEEE Int. Symp. Bi o med. Imaging，266-269.

（收稿日期：2014-03-10）endprint

2.1 各向異性分數(shù)（FA）對比

AD組患者顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心各區(qū)域FA分數(shù)分別為（0.38±0.02）、（0.24±0.02）、（0.26±0.02）、（0.54±0.05）、（0.36±0.01），枕葉FA分數(shù)與其余兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），除枕葉外的其他區(qū)域FA分數(shù)均明顯低于MCI組與NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

3.1 成果及意義

該次研究采用DTI技術(shù)對AD患者予以規(guī)范腦部DTI掃描，測量并分析3組腦部不同區(qū)域的平均擴散率（MD）、各向異性指數(shù)（FA），并與MCI患者和正常老年人（NC）同等檢查分析結(jié)果對比分析。發(fā)現(xiàn)AD患者顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心等多個區(qū)域平均擴散率（MD）明顯高于NC群體和MCI患者，各區(qū)域的FA分數(shù)也明顯低于NC群體和MCI患者。DTI ）為AD早期臨床診斷的關(guān)鍵途徑，可通過DTI的規(guī)范應(yīng)用盡早診斷和區(qū)分正常老年人、輕度認知功能障礙老年患者（MCI）及AD患者，克服AD確診患者多為中晚期的缺陷和AD、MCI誤診的難題，無創(chuàng)研究活體腦微結(jié)構(gòu)、纖維聯(lián)系、神經(jīng)解剖特點、腦退化情況，通過對組織物理微觀特性的研究分析、跟蹤腦內(nèi)白質(zhì)纖維并分析其連通性，完成AD早期診斷。

3.2 相關(guān)研究背景及現(xiàn)狀

AD臨床研究及診療歷史100多年，尚未完全明確其發(fā)病機制和具體病因，是典型的多致病因素影響的、復(fù)雜的一種病理過程。臨床公認的AD病理特點有炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、細胞凋亡、免疫功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)障礙、自由及損傷等。

對于AD的早期診斷，尚沒有公認的特效生物學(xué)檢測方案，尤其在病情發(fā)展早期，精確診斷技術(shù)缺乏，致使多數(shù)患者在AD中晚期才能確診并開始治療，增加患者痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)、家庭負擔(dān)，延誤病情[5]。當前的AD早期診斷仍然以排除法為主，根據(jù)世界衛(wèi)生組織AD診斷標準、中華醫(yī)學(xué)會精神障礙診斷中的AD診斷標準、美國精神病學(xué)會精神障礙診斷手冊的AD診斷標準分析患者臨床癥狀與AD的關(guān)聯(lián)，結(jié)合病史、體檢結(jié)果和神經(jīng)生化、神經(jīng)影像、心理學(xué)診斷資料綜合分析病情，準確度不高，執(zhí)行難度大[6-8]。

從目前的DTI技術(shù)在AD診斷中的應(yīng)用研究中可以看出，采用DTI技術(shù)檢查后，可以水分子擴散各向異性為主要分析內(nèi)容，定量分析各方向分析擴散權(quán)重，及時發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常，利于AD防治。該研究結(jié)果與目前相關(guān)研究及報道基本相符。

3.3 缺陷分析

該次研究較為科學(xué)地得出了AD患者早期DTI診斷的腦退化、局部神經(jīng)解剖、腦部纖維聯(lián)系等特點，有效區(qū)分了AD早期患者與健康老年群體、輕度認知障礙老年患者DTI檢查結(jié)果差別，且與相關(guān)研究結(jié)果基本相符，但研究中涉及受試者例數(shù)不夠多，未能得出更具說服力的DTI技術(shù)在AD早期診斷中的準確性和特效性，此種技術(shù)在早期AD診斷中的應(yīng)用意義有待進一步的研究和分析。

[參考文獻]

[1] 史珊，袁慧書，廖晶，等.擴散張量成像評價輕度阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損害及內(nèi)側(cè)顳葉萎縮[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28（11）：1961-1965.

[2] 李濤，王華麗，張美燕，等.擴散張量成像聯(lián)合記憶功能測查識別輕度認知損害與早期阿爾茨海默病的價值[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2012，26（12）：920-926.

[3] 張超，穆學(xué)濤，王宏，等.阿爾茨海默病DTI早期診斷的研究進展[J].磁共振成像 ，2013（5）：394-397.

[4] 姚旭峰，宋志堅.磁共振彌散張量成像纖維束追蹤算法的研究進展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41（6）：174-176.

[5] 孟京志，皇麗麗，郭李煒，等.阿爾茨海默病患者聯(lián)絡(luò)纖維的DTI診斷價值[J].臨床放射學(xué)雜志，2012，31（2）：158-162.

[6] 丁蓓，凌華威，王濤，等.阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)束鐵沉積的磁共振相位成像[J].放射學(xué)實踐，2011，26（7）：705-708.

[7] Daianu M，Jahanshad N，NirTM， et al. ADNI， 2012. Analyzing the structural k-core of brain connectivity networks in normal aging and Alzheimer's disease[J].MICCAI NIBAD，2013（4）：52-62.

[8] DaianuM， DennisEL， Jahanshad NW， et al. ADNI， 2013 a Alzheimer's disease disrupts rich club organization in brain connectivity network s. Proc. IEEE Int. Symp. Bi o med. Imaging，266-269.

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2.1 各向異性分數(shù)（FA）對比

AD組患者顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心各區(qū)域FA分數(shù)分別為（0.38±0.02）、（0.24±0.02）、（0.26±0.02）、（0.54±0.05）、（0.36±0.01），枕葉FA分數(shù)與其余兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），除枕葉外的其他區(qū)域FA分數(shù)均明顯低于MCI組與NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

3.1 成果及意義

該次研究采用DTI技術(shù)對AD患者予以規(guī)范腦部DTI掃描，測量并分析3組腦部不同區(qū)域的平均擴散率（MD）、各向異性指數(shù)（FA），并與MCI患者和正常老年人（NC）同等檢查分析結(jié)果對比分析。發(fā)現(xiàn)AD患者顳葉、額葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心等多個區(qū)域平均擴散率（MD）明顯高于NC群體和MCI患者，各區(qū)域的FA分數(shù)也明顯低于NC群體和MCI患者。DTI ）為AD早期臨床診斷的關(guān)鍵途徑，可通過DTI的規(guī)范應(yīng)用盡早診斷和區(qū)分正常老年人、輕度認知功能障礙老年患者（MCI）及AD患者，克服AD確診患者多為中晚期的缺陷和AD、MCI誤診的難題，無創(chuàng)研究活體腦微結(jié)構(gòu)、纖維聯(lián)系、神經(jīng)解剖特點、腦退化情況，通過對組織物理微觀特性的研究分析、跟蹤腦內(nèi)白質(zhì)纖維并分析其連通性，完成AD早期診斷。

3.2 相關(guān)研究背景及現(xiàn)狀

AD臨床研究及診療歷史100多年，尚未完全明確其發(fā)病機制和具體病因，是典型的多致病因素影響的、復(fù)雜的一種病理過程。臨床公認的AD病理特點有炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、細胞凋亡、免疫功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)障礙、自由及損傷等。

對于AD的早期診斷，尚沒有公認的特效生物學(xué)檢測方案，尤其在病情發(fā)展早期，精確診斷技術(shù)缺乏，致使多數(shù)患者在AD中晚期才能確診并開始治療，增加患者痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)、家庭負擔(dān)，延誤病情[5]。當前的AD早期診斷仍然以排除法為主，根據(jù)世界衛(wèi)生組織AD診斷標準、中華醫(yī)學(xué)會精神障礙診斷中的AD診斷標準、美國精神病學(xué)會精神障礙診斷手冊的AD診斷標準分析患者臨床癥狀與AD的關(guān)聯(lián)，結(jié)合病史、體檢結(jié)果和神經(jīng)生化、神經(jīng)影像、心理學(xué)診斷資料綜合分析病情，準確度不高，執(zhí)行難度大[6-8]。

從目前的DTI技術(shù)在AD診斷中的應(yīng)用研究中可以看出，采用DTI技術(shù)檢查后，可以水分子擴散各向異性為主要分析內(nèi)容，定量分析各方向分析擴散權(quán)重，及時發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常，利于AD防治。該研究結(jié)果與目前相關(guān)研究及報道基本相符。

3.3 缺陷分析

該次研究較為科學(xué)地得出了AD患者早期DTI診斷的腦退化、局部神經(jīng)解剖、腦部纖維聯(lián)系等特點，有效區(qū)分了AD早期患者與健康老年群體、輕度認知障礙老年患者DTI檢查結(jié)果差別，且與相關(guān)研究結(jié)果基本相符，但研究中涉及受試者例數(shù)不夠多，未能得出更具說服力的DTI技術(shù)在AD早期診斷中的準確性和特效性，此種技術(shù)在早期AD診斷中的應(yīng)用意義有待進一步的研究和分析。

[參考文獻]

[1] 史珊，袁慧書，廖晶，等.擴散張量成像評價輕度阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損害及內(nèi)側(cè)顳葉萎縮[J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2012，28（11）：1961-1965.

[2] 李濤，王華麗，張美燕，等.擴散張量成像聯(lián)合記憶功能測查識別輕度認知損害與早期阿爾茨海默病的價值[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2012，26（12）：920-926.

[3] 張超，穆學(xué)濤，王宏，等.阿爾茨海默病DTI早期診斷的研究進展[J].磁共振成像 ，2013（5）：394-397.

[4] 姚旭峰，宋志堅.磁共振彌散張量成像纖維束追蹤算法的研究進展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41（6）：174-176.

[5] 孟京志，皇麗麗，郭李煒，等.阿爾茨海默病患者聯(lián)絡(luò)纖維的DTI診斷價值[J].臨床放射學(xué)雜志，2012，31（2）：158-162.

[6] 丁蓓，凌華威，王濤，等.阿爾茨海默病患者腦白質(zhì)束鐵沉積的磁共振相位成像[J].放射學(xué)實踐，2011，26（7）：705-708.

[7] Daianu M，Jahanshad N，NirTM， et al. ADNI， 2012. Analyzing the structural k-core of brain connectivity networks in normal aging and Alzheimer's disease[J].MICCAI NIBAD，2013（4）：52-62.

[8] DaianuM， DennisEL， Jahanshad NW， et al. ADNI， 2013 a Alzheimer's disease disrupts rich club organization in brain connectivity network s. Proc. IEEE Int. Symp. Bi o med. Imaging，266-269.

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