貝前列素鈉聯(lián)合丹紅注射液對T2DM 并下肢血管病變患者血清HMGB1 和TNF-α 的影響

楊麗娜 唐靜 竇靖

近年來2 型糖尿病(T2DM)在我國的發(fā)病率逐年增高。在T2DM 的慢性進(jìn)展過程中，持續(xù)的高血糖與長期的代謝紊亂可導(dǎo)致全身大血管，特別是下肢、心、腦的損害及功能障礙［1］，其中糖尿病下肢血管病變嚴(yán)重者可導(dǎo)致截肢，甚至死亡。目前認(rèn)為，動脈粥樣硬化(AS)是T2DM 下肢血管病變的主要病理特征，多種炎性因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，血管炎性反應(yīng)促進(jìn)了AS 的發(fā)生發(fā)展［2］。研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白B1(HMGB1)在AS 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)增多，且作為糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂途徑的配體，參與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［3］。本研究觀察貝前列素鈉聯(lián)合丹紅注射液對T2DM 合并下肢血管病變患者的療效及血清HMGB1 和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013 年1 月至2013 年12 月我院收治的T2DM 合并下肢血管病變患者120 例，隨機(jī)分對照組、丹紅組和聯(lián)合組，每組40 例。對照組:男23 例，女17 例;年齡(53±5)歲;病程4.0 ～18 年，平均7.5 年;左下肢病變9 例，右下肢病變12 例，雙下肢19 例;下肢血管病變程度計(jì)分(5.0±3.0)分。丹紅組:男22 例、女18 例;年齡(53±5)歲，病程3.5 ～19年，平均7.0 年;左下肢病變10 例，右下肢病變12 例，雙下肢18 例;下肢血管病變程度計(jì)分(5.0±2.8)分。聯(lián)合組:男22 例、女18 例;年齡(54±4)歲，病程3.8～18.5 年，平均7.3 年;左下肢病變9 例，右下肢病變11 例，雙下肢20 例;下肢血管病變程度計(jì)分(5.0±2.9)分。3 組性別比、年齡、病程等資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)有下肢發(fā)涼、怕冷、皮膚無光澤，消瘦乏力、間歇跋行、靜息痛、動脈搏動減弱或消失;(2)經(jīng)動脈彩色多普勒超聲檢查，證實(shí)下肢血管動脈硬化，有粥樣斑塊形成、閉塞;(3)了解本研究目的，同意治療方案，并簽署知情同意書。排除有心肝腎功能不全、有出血傾向、下肢皮膚潰瘍，近期輸注或服用過前列腺環(huán)素類藥物、酮癥酸中毒者［4］。

1.3 治療方法對照組:給予磺脲類(格列齊特片，山東方明藥業(yè))、雙胍類(鹽酸二甲雙胍片，北京京豐制藥)常規(guī)藥物控制血糖，使空腹血糖水平控制在6.1 ～7.0 mmol/L?？诜⑺酒チ帜c溶片(南京白敬宇制藥)75 mg，1 次/d，療程3 個(gè)月。丹紅組:常規(guī)藥物控制血糖同對照組。丹紅注射液(山東菏澤步長制藥)40 ml稀釋于250 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1 次/d，連用14 d。聯(lián)合組:控制血糖藥物及丹紅注射液用法同對照組。貝前列素鈉片(北京泰德制藥)，40 μg，3 次/d，連用3 個(gè)月［5］。

1.4 血清學(xué)指標(biāo)采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，裝入試管離心，取上層血清，置于－70℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清HMGB1、TNF-α，散射速率比濁法檢測超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 試劑盒均購自美國IND 公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［6］痊愈:自覺癥狀消失肚端循環(huán)改善皮膚溫度及顏色正常，足背動脈搏動恢復(fù)，多普勒檢查血流量正常。顯效:臨床癥狀基本消失或明顯減輕，支循環(huán)建立血循環(huán)較前改善;皮色溫度及足背動脈搏動、彩色多普勒檢查均有明顯好轉(zhuǎn)。有效:自覺癥狀好轉(zhuǎn)，但肢體溫度及彩色多普勒檢查改善不明顯。無效:臨床癥狀無改善，甚至惡化。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用方差分析，經(jīng)LSD 法進(jìn)行兩兩比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者療效比較對照組、丹紅組、聯(lián)合組痊愈率、顯效率、有效率均依次增高，無效率依次降低(P＜0.05);聯(lián)合組總有效率高于丹紅組，丹紅組總有效率高于對照組(P ＜0.05)。見表1。

表1 3 組患者療效比較 n=40，例(%)

2.2 3 組患者血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 比較丹紅組、聯(lián)合組治療后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均低于治療前(P ＜0.05);聯(lián)合組治療后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均明顯低于丹紅組治療后水平(P ＜0.05)。見表2。

表2 3 組患者血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 比較n=40，±s

表2 3 組患者血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 比較n=40，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05;與丹紅組比較，△P ＜0.05

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2.3 不良反應(yīng)3 組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均未見明顯變態(tài)反應(yīng)。

3 討論

DM 合并下肢血管病變的發(fā)病機(jī)制不明，已知AS是其基本的病理基礎(chǔ)。AS 的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)密切相關(guān)［7］。貝前列素鈉是首個(gè)口服前列環(huán)素(PGI2)衍生物，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、阻止平滑肌細(xì)胞增殖的作用，具有抗炎、抗AS 的雙重作用［8］。

有報(bào)道，給予T2DM 合并下肢血管病變患者滴注2 周丹紅注射液，能改善患者肢端發(fā)涼、靜息痛、間歇跛行等的癥狀［9］。周侖等［10］研究發(fā)現(xiàn)貝前列素鈉能明顯改善老年下肢動脈粥樣硬化疾病患者間歇性跛行的癥狀，并降低hs-CRP 的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合的療效優(yōu)于單用丹紅注射液，提示貝前列素鈉與丹紅注射液聯(lián)合使用，能在活血化瘀的基礎(chǔ)上，能夠減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):丹紅組、聯(lián)合組治療后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均低于治療前;聯(lián)合組治療后血清HMGB1、TNF-α、hs-CRP 均明顯低于丹紅組治療后水平(P ＜0.05)，進(jìn)一步證實(shí)，貝前列素鈉與丹紅注射液能明顯減少患者血清炎性因子的水平。丹紅注射液與貝前列素鈉聯(lián)合作用于T2DM合并下肢血管病變患者的優(yōu)勢可能為:(1)丹紅注射液是由丹參、紅花提煉而成，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的作用，能顯著改善糖尿病患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，改善循環(huán)，糾正血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成［11］。(2)貝前列素鈉具有抑制炎性因子及氧化應(yīng)激損傷作用，抑制血管平滑肌釋放HMGB1，從而減少HMGB1 與TNFα、C-RP 的相互誘生［12］，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮功能，舒張血管的作用;(3)兩藥聯(lián)合，既能舒張血管，又能降低血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)。

綜上所述，貝前列素鈉聯(lián)合丹紅注射液對T2DM合并下肢血管病變患者有效，能明顯降低血清炎性因子HMGB1、TNF-α、hs-CRP 的表達(dá)，對治療T2DM 合并下肢血管病變提供了可靠依據(jù)，具有較大的臨床意義和推廣價(jià)值。

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2 項(xiàng)榮，嚴(yán)經(jīng)緯，范亮亮，等.動脈粥樣硬化中炎性反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的相互作用.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，34:253-256.

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