核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播的臨床觀察

江珍云　蔡云峰　高美紅

【摘要】 目的：觀察妊娠后期核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播效果。方法：對于HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的孕中婦女，經(jīng)知情同意服用藥物的作為治療組，于妊娠28周以后加用替比夫定600 mg，1次/d，用藥期間監(jiān)測CK變化；不能接受抗病毒藥物治療的作為對照組。兩組患者新生兒于出生后

6 h內(nèi)采血，檢測HBsAg、HBV DNA，比較新生兒的陽性率。結(jié)果：治療組產(chǎn)前HBV DNA水平較初檢明顯下降（t=8.14，P<0.001），并且明顯低于對照組；治療組新生兒HBsAg、HBV DNA陽性率分別為14%、0，低于對照組（ 字2=4.19、5.09，P<0.05）。治療組1例發(fā)生CK一過性升高。結(jié)論：核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播有良好的效果，并且能減少并發(fā)癥的發(fā)生。用藥期間要加強CK監(jiān)測，注意藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎； 抗病毒藥物； 母嬰傳播

根據(jù)2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。母嬰垂直傳染是乙肝傳播重要途徑，孕婦HBsAg陽性并伴有HBeAg陽性，母嬰傳播嬰兒感染率可高達(dá)90%[1]。感染乙肝的孕婦在孕期有肝炎發(fā)作的風(fēng)險，常常被醫(yī)生建議無限期的暫緩生育。若同時存在先兆流產(chǎn)等HBV宮內(nèi)感染的高危因素，早孕婦女會被建議終止妊娠[2]。而無論采取剖宮產(chǎn)或者順產(chǎn)，分娩過程都是母嬰傳播的高危時期，母親帶有感染性物質(zhì)的羊水、血液及分泌物均可污染新生兒造成感染[3]。這一情況對很多期待生育的家庭造成極大的困擾。

核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中乙肝病毒數(shù)量，并且已經(jīng)成為乙肝感染者的規(guī)范化治療手段。但是在妊娠期的治療和母嬰阻斷效果缺乏詳細(xì)資料。如果能夠在孕期安全合理地使用這類藥物，則能達(dá)到孕婦乙肝治療和提高母嬰阻斷率的雙重目標(biāo)。本研究針對有乙肝母嬰傳播風(fēng)險的HBV DNA高載量的孕婦，在妊娠晚期應(yīng)用核苷類抗病毒藥物治療并進行觀察，初步評價核苷類抗病毒藥物阻斷HBV母嬰垂直傳播的效果和孕期使用的安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集孕婦62例作為觀察對象，年齡20～35歲，其中14例患者同意服用抗病毒藥物治療，作為治療組，其余48例作為對照組。經(jīng)患者同意，服用抗病毒藥物全部選擇了作用更強、耐藥率更低的替比夫定，或者拉米夫定。兩組孕婦的年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者；妊娠后發(fā)生肝功能異常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的患者；妊娠期HBV DNA在10×5e以上，母嬰垂直傳染風(fēng)險增加的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 （1）HBV攜帶的孕中婦女：對于HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的女性，出于阻斷HBV母嬰傳播的目的，在感染者及其家屬知情同意的情況下，用拉米夫定、替比夫定等妊娠分級為B級的核苷類抗病毒藥物。于妊娠28周以后加用拉米夫定100 mg，1次/d或替比夫定600 mg，1次/d，可于分娩后1個月內(nèi)停用或繼續(xù)治療。（2）慢性乙型肝炎孕中婦女：慢性乙型肝炎育齡婦女在妊娠后發(fā)生肝功能異常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷貝/mL，需要治療時，與患者及其家屬充分討論后考慮使用拉米夫定或替比夫定。（3）不接受藥物治療的孕婦作為對照組。

1.3.2 檢查方法 （1）所有觀察對象在入組時進行HBV DNA和ALT檢查。（2）所有觀察對象囑每月進行ALT檢查，有條件的進行HBV DNA檢查。（3）治療組用藥2周后監(jiān)測CK（肌酸激酶）。（4）所有觀察對象于分娩前檢查HBV DNA和ALT。（5）兩組患者新生兒于出生后6 h內(nèi)，在接種乙肝疫苗和注射乙肝免疫球蛋白前采血，檢測HBsAg、HBV DNA。（6）對于HbsAg或HBV DNA陽性的新生兒，6個月后進行復(fù)查或回訪HBsAg、HBV DNA檢測結(jié)果。（7）HBsAg定性檢測采用酶聯(lián)免疫法，試劑由北京四環(huán)生物科技有限公司生產(chǎn)；HBV DNA定量檢測采用熒光定量PCR法，檢測下限為0.5×3e拷貝，試劑由上?？迫A生物公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用PEMS 3.1統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況 治療組2例ALT異常，對照組3例ALT異常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.06，P>0.05）。入組時CK值均無異常。

2.2 兩組孕婦HBV DNA水平比較 孕6～25周，兩組孕婦分別進行了HBV DNA首次檢查。兩組入組檢查HBV DNA的水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.61，P>0.05）。治療組產(chǎn)前檢查HBV DNA水平較入組時明顯降低（t=8.14，P<0.01），且較對照組明顯下降；對照組無明顯變化（t=0.79，P>0.05），見表1。

表1 兩組孕婦HBV DNA水平的比較（x±s） Log10拷貝/mL

組別 入組前 產(chǎn)前

對照組（n=48） 7.26±1.19 7.07±1.09

治療組（n=14） 7.49±1.43 3.45±1.18*

*與本組入組前比較，P<0.01

2.3 兩組新生兒感染情況比較 治療組14例新生兒中HBsAg陽性2例，HBV DNA陽性0例；對照組48例新生兒HBsAg陽性23例、血清HBV DNA陽性者15例，HBV DNA陽性率為31.25%，顯著高于治療組。兩組HBV DNA陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.19，P<0.05），兩組HBsAg陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規(guī)預(yù)防接種，在6個月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時都進行了ALT檢查。對照組有3例發(fā)現(xiàn)肝功能異常，治療情況未能進一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個月后復(fù)查，基本恢復(fù)正常。治療組所有病例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發(fā)現(xiàn)CK升高至4100，兩周后復(fù)查降至560，未見明顯不適。其余治療組孕婦未發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)。有l(wèi)例孕婦自早孕時始出現(xiàn)肝功能異常，因此自15周開始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無異常。因樣本量太少，不能形成統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開始應(yīng)用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發(fā)現(xiàn)病毒載量增高，未發(fā)生乙型肝炎并發(fā)癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者全部達(dá)到了穩(wěn)定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標(biāo)。妊娠期使用藥物不論是醫(yī)生還是患者都會非常謹(jǐn)慎，對醫(yī)學(xué)知識的不了解和對藥物安全性的疑慮降低了患者進入抗病毒治療的意愿。因此大多數(shù)患者不愿承擔(dān)孕期用藥的風(fēng)險，使得治療組例數(shù)大大小于對照組，較難取得大樣本數(shù)據(jù)。

注射乙肝疫苗聯(lián)合免疫球蛋白是常規(guī)的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內(nèi)HBV DNA水平進行母嬰阻斷已被證明是無效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽性，提示乙肝病毒有復(fù)制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復(fù)制越活躍[8]。本研究結(jié)果也顯示乙型肝炎宮內(nèi)感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內(nèi)傳播的關(guān)鍵是快速降低母體內(nèi)HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標(biāo)間有相關(guān)性，隨著患者體內(nèi)病毒載量的增高，肝纖維化指標(biāo)也呈增加趨勢[11]?？共《舅幬镏委熞彩且倚透窝字委煹年P(guān)鍵，能夠減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償?shù)炔l(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數(shù)量，已經(jīng)成為乙型肝炎感染者的規(guī)范化治療手段，并且在治療中發(fā)生妊娠的患者可以繼續(xù)使用[12]。

HBV宮內(nèi)感染主要發(fā)生在孕晚期，此時滋養(yǎng)細(xì)胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機會明顯增加；而此時胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預(yù)措施有較高的安全性[13]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級藥物，是相對安全的藥物[14]。

國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-16]。本次研究治療組中出現(xiàn)1例CK一過性增高的病例，雖然沒有影響到治療，但是說明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強對CK的定期監(jiān)測，并且避免同時服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

參考文獻

[1]劉玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的產(chǎn)科處理[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2004，20（2）：80-81.

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[15]國家食品藥品監(jiān)督管理局.警惕治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥替比夫定和拉米夫定的橫紋肌溶解癥[N].國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)信息通報，2010-07-11（30）.

[16]李鳳芬.乙型肝炎病毒感染與TGF-β1和TNF-α的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規(guī)預(yù)防接種，在6個月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時都進行了ALT檢查。對照組有3例發(fā)現(xiàn)肝功能異常，治療情況未能進一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個月后復(fù)查，基本恢復(fù)正常。治療組所有病例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發(fā)現(xiàn)CK升高至4100，兩周后復(fù)查降至560，未見明顯不適。其余治療組孕婦未發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)。有l(wèi)例孕婦自早孕時始出現(xiàn)肝功能異常，因此自15周開始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無異常。因樣本量太少，不能形成統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開始應(yīng)用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發(fā)現(xiàn)病毒載量增高，未發(fā)生乙型肝炎并發(fā)癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者全部達(dá)到了穩(wěn)定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標(biāo)。妊娠期使用藥物不論是醫(yī)生還是患者都會非常謹(jǐn)慎，對醫(yī)學(xué)知識的不了解和對藥物安全性的疑慮降低了患者進入抗病毒治療的意愿。因此大多數(shù)患者不愿承擔(dān)孕期用藥的風(fēng)險，使得治療組例數(shù)大大小于對照組，較難取得大樣本數(shù)據(jù)。

注射乙肝疫苗聯(lián)合免疫球蛋白是常規(guī)的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內(nèi)HBV DNA水平進行母嬰阻斷已被證明是無效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽性，提示乙肝病毒有復(fù)制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復(fù)制越活躍[8]。本研究結(jié)果也顯示乙型肝炎宮內(nèi)感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內(nèi)傳播的關(guān)鍵是快速降低母體內(nèi)HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標(biāo)間有相關(guān)性，隨著患者體內(nèi)病毒載量的增高，肝纖維化指標(biāo)也呈增加趨勢[11]?？共《舅幬镏委熞彩且倚透窝字委煹年P(guān)鍵，能夠減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償?shù)炔l(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數(shù)量，已經(jīng)成為乙型肝炎感染者的規(guī)范化治療手段，并且在治療中發(fā)生妊娠的患者可以繼續(xù)使用[12]。

HBV宮內(nèi)感染主要發(fā)生在孕晚期，此時滋養(yǎng)細(xì)胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機會明顯增加；而此時胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預(yù)措施有較高的安全性[13]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級藥物，是相對安全的藥物[14]。

國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-16]。本次研究治療組中出現(xiàn)1例CK一過性增高的病例，雖然沒有影響到治療，但是說明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強對CK的定期監(jiān)測，并且避免同時服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

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[13]潘維君，方艷梅，陳茂林.HBV母嬰傳播阻斷效果研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2007，18（1）：50-51.

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[16]李鳳芬.乙型肝炎病毒感染與TGF-β1和TNF-α的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規(guī)預(yù)防接種，在6個月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時都進行了ALT檢查。對照組有3例發(fā)現(xiàn)肝功能異常，治療情況未能進一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個月后復(fù)查，基本恢復(fù)正常。治療組所有病例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發(fā)現(xiàn)CK升高至4100，兩周后復(fù)查降至560，未見明顯不適。其余治療組孕婦未發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)。有l(wèi)例孕婦自早孕時始出現(xiàn)肝功能異常，因此自15周開始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無異常。因樣本量太少，不能形成統(tǒng)計學(xué)依據(jù)。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開始應(yīng)用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發(fā)現(xiàn)病毒載量增高，未發(fā)生乙型肝炎并發(fā)癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者全部達(dá)到了穩(wěn)定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標(biāo)。妊娠期使用藥物不論是醫(yī)生還是患者都會非常謹(jǐn)慎，對醫(yī)學(xué)知識的不了解和對藥物安全性的疑慮降低了患者進入抗病毒治療的意愿。因此大多數(shù)患者不愿承擔(dān)孕期用藥的風(fēng)險，使得治療組例數(shù)大大小于對照組，較難取得大樣本數(shù)據(jù)。

注射乙肝疫苗聯(lián)合免疫球蛋白是常規(guī)的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內(nèi)HBV DNA水平進行母嬰阻斷已被證明是無效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽性，提示乙肝病毒有復(fù)制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復(fù)制越活躍[8]。本研究結(jié)果也顯示乙型肝炎宮內(nèi)感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內(nèi)傳播的關(guān)鍵是快速降低母體內(nèi)HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標(biāo)間有相關(guān)性，隨著患者體內(nèi)病毒載量的增高，肝纖維化指標(biāo)也呈增加趨勢[11]?？共《舅幬镏委熞彩且倚透窝字委煹年P(guān)鍵，能夠減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償?shù)炔l(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數(shù)量，已經(jīng)成為乙型肝炎感染者的規(guī)范化治療手段，并且在治療中發(fā)生妊娠的患者可以繼續(xù)使用[12]。

HBV宮內(nèi)感染主要發(fā)生在孕晚期，此時滋養(yǎng)細(xì)胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機會明顯增加；而此時胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預(yù)措施有較高的安全性[13]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級藥物，是相對安全的藥物[14]。

國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-16]。本次研究治療組中出現(xiàn)1例CK一過性增高的病例，雖然沒有影響到治療，但是說明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強對CK的定期監(jiān)測，并且避免同時服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint