基于TRPV離子通道探討針刀治療疼痛性疾病的作用機(jī)理

楊天寧　王海東　年芳紅

【摘 要】 目前，慢性疼痛是全球近1/4人口面臨的健康問題。而針刀療法是當(dāng)前臨床上有效緩解疼痛的方法之一，但是其治療機(jī)制的相關(guān)研究報(bào)道目前仍較少。隨著分子生物學(xué)和電生理技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)很多慢性疼痛復(fù)雜病理機(jī)制與瞬時(shí)受體電位香草酸亞型（TRPV）的激活相關(guān)，在此基礎(chǔ)上，研究者們也發(fā)現(xiàn)針刀療法緩解疼痛的機(jī)理與TRPV通道的激活具有相關(guān)性，針刀可以刺激機(jī)體抑制白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α等物質(zhì)的合成，進(jìn)而抑制TRPV1、TRPV4表達(dá)，達(dá)到緩解疼痛的目的，可為慢性疼痛的治療提供新的方案。

【關(guān)鍵詞】 疼痛性疾?。籘RPV；離子通道；針刀；作用機(jī)理

疼痛性疾病是一種以疼痛為主要臨床癥狀的病癥，簡稱疼痛病。臨床根據(jù)疼痛性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間，分為急性疼痛和慢性疼痛。根據(jù)病理學(xué)特征，可分為神經(jīng)病理性疼痛、傷害感受性疼痛和炎性疼痛。一旦急性疼痛初期得不到有效控制，就可能發(fā)展為慢性疼痛。目前，慢性疼痛是一個(gè)被低估的社會(huì)健康問題，影響著全球近1/4人口［1］。近年來由于社會(huì)人口老齡化的加劇，加之糖尿病和癌癥等慢性疾病患病率逐年升高，慢性疼痛發(fā)病率亦隨之上升。澳大利亞國立衰老研究所研究數(shù)據(jù)顯示，約有50%的社區(qū)老年人患有慢性疼痛；而約有80%居住于敬老院的老年人也患有慢性疼痛［2］。除了疼痛性疾病本身給患者帶來的痛苦外，也會(huì)導(dǎo)致抑郁癥和自殺發(fā)生率增加［3］。這一系列問題不但會(huì)給患者帶來精神及肉體上的痛苦和負(fù)面影響，還可能引發(fā)社會(huì)問題，比如影響患者的家庭和睦，增加離婚率，長期疼痛使患者心理孤僻，排斥親友交往，甚至出現(xiàn)危害社會(huì)的行為。近年來神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛性疾病的主要發(fā)病機(jī)制是長期存在的疼痛刺激造成神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷，從而形成慢性神經(jīng)源性疼痛。

針刀醫(yī)學(xué)源于古代“九針”，近半個(gè)世紀(jì)來，受到臨床醫(yī)生大力傳承發(fā)展和廣泛臨床應(yīng)用。與針灸毫針不同的是，針刀具有更寬的刀鋒，醫(yī)生可以通過刺入皮膚以刺激筋結(jié)點(diǎn)或切割異常組織、肌肉或連接組織來釋放緊繃的肌肉帶，減輕疼痛［4］。針刀療法較之于外科手術(shù)獨(dú)具特色和優(yōu)勢，具體表現(xiàn)為療效好、創(chuàng)傷小、操作簡便，尤其適用于治療疼痛性疾病。另外，針刀療法對部分疼痛如重癥膝骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死等更具確切療效，也常作為首選方法［5］。研究針刀治療疼痛性疾病的機(jī)理，可為治療疼痛性疾病提供新思路，并從多個(gè)方面尋求緩解疼痛的新方法。

1 TRPV通道的表達(dá)分布及生理功能

瞬時(shí)受體電位通道（TRP）超家族是人體內(nèi)重要的陽離子通道，分為6個(gè)亞家族，其中香草素受體亞家族是首個(gè)報(bào)道的成員，因其能響應(yīng)辣椒素的刺激而得名［6］。自20世紀(jì)80年代末TRP家族通道被發(fā)現(xiàn)以來，瞬時(shí)受體電位香草酸亞型（TRPV1）對機(jī)體神經(jīng)病理性疼痛作用機(jī)制成為了近幾年臨床研究的熱點(diǎn)。研究表明，部分TRP通道與多種疼痛具有相關(guān)性，如炎癥性、神經(jīng)性、內(nèi)臟性和牙齒性疼痛以及與癌癥相關(guān)的疼痛等［7-9］。TRPV1主要在無髓鞘的C型傷害感受器的配體門控非選擇性陽離子通道上表達(dá)。TRPV1是一類與痛覺傳遞有緊密聯(lián)系的膜通道性受體，其作用主要表現(xiàn)在介導(dǎo)傷害性疼痛、炎性痛、神經(jīng)病理性疼痛等方面［10］。TRPV4是一種機(jī)械敏感離子通道，其表達(dá)部位主要在軟骨、骨和滑膜等多種肌肉骨骼組織，在軟骨細(xì)胞對機(jī)械應(yīng)力的反應(yīng)方面具有重要作用［11］，導(dǎo)致軟骨退變，引起疼痛。目前研究發(fā)現(xiàn)，TRPV亞家族中與疼痛關(guān)聯(lián)最緊密的是TRPV1和TRPV4。

作為非選擇性的陽離子通道之一，TRPV通道對Ca通透能力具有選擇作用，TRPV1中PCa∶PNa = 10，TRPV2中PCa∶PNa = 2.9。其中TRPV5與TRPV6對Ca通透能力明顯高于其他離子，鈣鈉的通透比值均 > 100。各TRPV亞家族通道的離子通透性［12］為：①TRPV1：Ca >?Na+ ≈ K+ ≈Cs+≈ Li+ ≈ Rb+。②TRPV2：Ca >?Mg²⁺ > Na+≈ Cs+ > K+。③TRPV3：Ca > Na+ = K+ =??Cs+。④TRPV4：K+ > Cs+ > Rb+ > Na+ > Li+。⑤TRPV5：Ca > Mn > Ba > Sr。⑥TRPV6：Ca > Sr ≈ Ba > Mn。

蛋白質(zhì)翻譯后修飾主要依賴于各種信號(hào)通路的激活，實(shí)現(xiàn)其對應(yīng)的酶誘導(dǎo)蛋白質(zhì)一個(gè)或多個(gè)氨基酸側(cè)鏈與功能性化學(xué)基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，這個(gè)過程能在蛋白質(zhì)生命周期的任何時(shí)期發(fā)生，其關(guān)鍵作用是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、活性、定位、相互作用或折疊。而目前研究發(fā)現(xiàn)，TRPV亞家族可以發(fā)生多種類型的翻譯后修飾，例如磷酸化、糖基化、泛素化、SUMO化、共價(jià)修飾等，這充分說明TRPV通道的翻譯后修飾可以調(diào)控通道表達(dá)量、活性、功能。TRPV1是目前被研究最多、了解最為深入的TRP通道。TRPV亞家族的6個(gè)組成成員，包含參與傷害性感受的熱敏通道TRPV1～4以及主導(dǎo)Ca吸收/重吸收的TRPV5和TRPV6［13］。其中關(guān)鍵的痛覺受體是TRPV1和TRPV4，在感覺神經(jīng)元介導(dǎo)的痛覺感受中發(fā)揮作用［14］。TRPV1廣泛分布于外周傷害性感受器的離子通道上，其主要作用與病理性疼痛和生理性疼痛產(chǎn)生相關(guān)，TRPV1受體參與了神經(jīng)痛的發(fā)生。TRPV1不僅參與慢性疼痛，也在疼痛轉(zhuǎn)化中扮演重要角色。TRPV1與TRPV4同屬TRP家族一員，為同源四聚體。洪藝根等［15］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TRPV4在脊髓背角中的表達(dá)受到抑制時(shí)，TRPV4對神經(jīng)病理性疼痛的中樞敏化作用就會(huì)受到影響，緩解背根神經(jīng)節(jié)持續(xù)受壓（CCD）后所致的痛覺敏感。

2 針刀治療疼痛性疾病的臨床進(jìn)展

針刀作為傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化創(chuàng)新和發(fā)展的新型產(chǎn)物，是在傳統(tǒng)中醫(yī)針刺療法的基礎(chǔ)上加入現(xiàn)代西醫(yī)外科手術(shù)療法結(jié)合形成的，它可以同時(shí)發(fā)揮中醫(yī)針刺療法和手術(shù)刀微創(chuàng)手術(shù)療法的特長。除使全身經(jīng)絡(luò)疏通、氣血和調(diào)外，針刀主要通過“刀”切斷局部敏感神經(jīng)末梢，切斷和阻止傷害性刺激信號(hào)的傳入，從而有效緩解疼痛［16］。近年來，人們發(fā)現(xiàn)針刀對病變軟組織具有明顯的解除肌痙攣、緩解疼痛的作用，并且臨床療效確切，不良反應(yīng)少，越來越得到患者肯定。龐軍等［17］通過對小針刀治療795例肌筋膜疼痛綜合征患者的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，小針刀治療肌筋膜疼痛綜合征療效明顯優(yōu)于以普通針刺為主的治療方法，尤其在改善疼痛癥狀方面有較大的優(yōu)勢。其作用機(jī)制是切割、松解粘連組織，使高張力的軟組織減張、減壓，解除卡壓的皮神經(jīng)，改善痛點(diǎn)的血液循環(huán)，進(jìn)而減少有害物質(zhì)對神經(jīng)的刺激，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的［18］。同時(shí)相對于藥物治療，針刀療法具有療效佳，創(chuàng)傷小，操作簡便，費(fèi)用低等優(yōu)勢。張中會(huì)等［19］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，針刀松解腰部軟組織及切割腰椎后關(guān)節(jié)黃韌帶，對腰椎的血液循環(huán)供應(yīng)具有明顯改善作用，使病變對神經(jīng)的壓迫明顯緩解，對肺癌骨轉(zhuǎn)移性腰腿部疼痛明顯減輕。王永志等［20］采用針刀松解術(shù)治療第3腰椎橫突綜合征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較之于電針對照組，針刀松解組患者癥狀及體征改善明顯，這可能與針刀的減張、鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。另外臨床研究采用針刀療法干預(yù)43例枕大神經(jīng)痛患者，結(jié)果痊愈31例，好轉(zhuǎn)9例，無效3例，總有效率為93%，提示小針刀治療枕大神經(jīng)痛療效顯著［21］。鄧薇等［22］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，針刀經(jīng)筋微創(chuàng)松解療法能顯著減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)，明顯緩解臨床癥狀如膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、發(fā)熱等，顯著減輕疾病活動(dòng)度，適用于藥物治療不佳、關(guān)節(jié)頑固性腫痛的患者。

黃丙勇［23］將60例神經(jīng)根型頸椎病患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組30例。治療組采用小針刀配合中藥治療，對照組采用手法及牽引治療。結(jié)果2組均有療效，且治療組效果優(yōu)于對照組，患者疼痛和頸椎功能也得到了顯著改善。綜上所述，在治療病理性疼痛方面針刀療法具有顯著療效，在臨床上應(yīng)用也越來越廣泛。

3 針刀治療慢性疼痛性疾病的研究前景

目前臨床上治療慢性病理性疼痛的藥物較局限且不良反應(yīng)明顯，針刀憑借其卓越療效成為部分風(fēng)濕疼痛科醫(yī)生臨床治療首選方案，但是其機(jī)理目前尚未完全研究清楚，針刀治療疼痛性疾病的方法在學(xué)術(shù)界仍遭受質(zhì)疑。曾維銓等［24］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，基于經(jīng)筋理論針刀松解能夠抑制TRPV4信號(hào)通路，降低TRPV4表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)下游靶點(diǎn)促凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)，從而使軟骨細(xì)胞凋亡有效減少，使軟骨退變延緩和疼痛緩解。也有研究發(fā)現(xiàn)，抑制背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中TRPV1的表達(dá)上調(diào)可以發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［25］。而小針刀可明顯減低骨骼肌受壓后DRG內(nèi)P物質(zhì)的合成［26］。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生炎性疼痛時(shí)，在注射多種炎癥介質(zhì)后，缺乏功能性TRPV1基因的小鼠表現(xiàn)出熱痛覺過敏遲鈍，而對照組則反應(yīng)正常［27-28］。

陳平男等［29］研究發(fā)現(xiàn)，可以通過抑制白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，進(jìn)而改善TRPV1、TRPV4介導(dǎo)的膝骨關(guān)節(jié)炎痛敏。王洋等［30］研究發(fā)現(xiàn)，針刀治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效比針刺顯著，緩解疼痛更明顯，其作用機(jī)制可能與通過調(diào)節(jié)血清和關(guān)節(jié)液透明質(zhì)酸、IL-1β、IL-6及TNF-α水平有關(guān)。

4 小 結(jié)

綜上所述，針刀治療慢性疼痛的機(jī)制可能與TRPV通道有關(guān)，針刀可以刺激機(jī)體抑制IL-1β、TNF-α、P物質(zhì)等的合成，進(jìn)而抑制TRPV1、TRPV4表達(dá)，最終達(dá)到緩解疼痛的目的。雖然近年來TRPV受體成為新的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，TRPV1調(diào)節(jié)劑也有望成為新一代止痛藥物，但是第一代拮抗劑產(chǎn)生的高熱等不良反應(yīng)仍未完全解決?；赥RPV離子通道探究針刀治療疼痛的機(jī)理，可為治療慢性疼痛提供新的方案。目前研究發(fā)現(xiàn)，與疼痛相關(guān)的TRPV亞家族成員主要是TRPV1與TRPV4，對于其他成員是否參與疼痛的發(fā)病，相關(guān)研究報(bào)道仍較少，后續(xù)需要進(jìn)一步的研究來發(fā)現(xiàn)探索和研究證明。

參考文獻(xiàn)

［1］ OKIFUJI A，NEIKRUG A.Update and future perspective of behavioral medicine in the treatment for chronic?pain［J］.Pain Manag，2019，9（2）：161-173.

［2］ YI XB，李水清，于普林.老年人慢性疼痛治療進(jìn)展［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2010，28（2）：89-92.

［3］ FINNERUP NB，HAROUTOUNIAN S，KAMERMAN P，et al.Neuropathic pain：an updated grading system for research and clinical practice［J］.Pain，2016，157（8）：1599-1606.

［4］ ZHANG D，CHENG Y，XU GX，et al.Evidence for miniscalpel-needle/needle knife in the management of chronic pain related conditions：a protocol for systematic review and Meta-analysis［J］.Medicine，2019，98（28）：e16474-e16483.

［5］ 王凡，尹旭輝.針刺與針刀療法在疼痛性疾病治療中的選擇與配合［J］.中國針灸，2019，39（2）：189-191.

［6］ CATERINA MJ，SCHUMACHER MA，TOMINAGA M，et al.The capsaicin receptor：a heat-activated ion channel in the pain pathway［J］.Nature，1997，389（6653）：816-824.

［7］ MICKLE AD，SHEPHERD AJ，MOHAPATRA DP.Sensory TRP channels：the key transducers of nociception and pain［J］.Prog Mol Biol Transl Sci，2015，12（131）：73-118.

［8］ DAVID JULIUS.TRP channels and pain［J］.Annu Rev Cell Dev Biol，2013（29）：355-384.

［9］ PATAPOUTIAN A，TATE S，WOOLF CJ.Transient receptor potential channels：targeting pain at the source［J］.Nat Rev Drug Discov，2009，8（1）：55-68.

［10］ 汪丹，申文.瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1與疼痛［J］.徐州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，39（4）：310-312.

［11］ GARCIA-ELIAS A，MRKONJIC S，PARDO-PASTOR C，et al.Phosphatidylinositol-4，5-biphosphate-dependent rearrangement of TRPV4 cytosolic tails enables channel activation by physiological stimuli［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（23）：9553-9558.

［12］ 楊冰潔，田泉，魏鑫，等.翻譯后修飾調(diào)控TRPV亞家族通道功能的研究進(jìn)展［J］.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2021，48（2）：171-183.

［13］ YUAN PENG.Structural biology of thermoTRPV channels［J］.Cell calcium，2019，84（1）：102106-102126.

［14］ 潘倩，田曉明，尹毅青.瞬時(shí)感受器電位香草酸亞型1受體及其調(diào)節(jié)劑對神經(jīng)病理性疼痛的作用研究進(jìn)展［J］.國際藥學(xué)研究雜志，2020，47（6）：409-414.

［15］ 洪藝根，高文雙，賈磊，等.低能量激光對大鼠背根神經(jīng)節(jié)持續(xù)受壓后痛覺敏感及TRPV4表達(dá)的影響［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2021，36（2）：129-134.

［16］ 魏效森，曲宏民，王靜麗.小針刀療法的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用［J］.中醫(yī)正骨，1993，5（3）：17-18.

［17］ 龐軍，王雄將，楊立新，等.小針刀治療肌筋膜疼痛綜合征隨機(jī)對照研究的Meta分析［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2017，28（9）：2282-2284.

［18］ 趙勇，方維，秦偉凱.小針刀閉合性治療肌筋膜炎的機(jī)制思考［J］.中國針灸，2014，34（9）：907-909.

［19］ 張中會(huì)，李謹(jǐn)，朱德友，等.針刀松解術(shù)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移性疼痛舉例［J］.針灸臨床雜志，2013，29（8）：20-21.

［20］ 王永志，董?；?，鐘紅剛，等.針刀松解法治療第3腰椎橫突綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)［J］.中國骨傷，2009，22（6）：438-441.

［21］ 程璐，姜岳，王榮國.小針刀療法治療枕大神經(jīng)痛43例［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2020，18（13）：99-101.

［22］ 鄧薇.經(jīng)筋微創(chuàng)松解療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察及對Hippo信號(hào)通路的影響［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

［23］ 黃丙勇.小針刀配合中藥治療神經(jīng)根型頸椎病的臨床觀察［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2018，16（22）：138-140.

［24］ 曾維銓，劉晶，連曉文，等.基于TRPV4通路探討針刀對兔膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡的影響［J］.福建中醫(yī)藥，2021，52（3）：19-22.

［25］ JIANG YL，YIN XH，SHEN YF，et al.Low frequency electroacupuncture alleviated spinal nerve ligation induced mechanical allodynia by inhibiting trpv1 upregulation in ipsilateral undamaged dorsal root ganglia in rats［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013，10（7）：170910-170923.

［26］ 王金榮，王永志，董?；郏?小針刀對肌張力增高大鼠脊髓和背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)P物質(zhì)影響的研究［J］.中國骨傷，2010，23（9）：692-695.

［27］ CATERINA MJ，LEFFLER A，MALMBERG AB，et al.Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor［J］.Science，2000，288（5464）：306-313.

［28］ DAVIS JB，GRAY J，GUNTHORPE MJ，et al.Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia［J］.Nature，2000，405（6783）：183-187.

［29］ 陳平男，張寧，崔瑾.基于TRPV離子通道探討苗醫(yī)弩藥針療法治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制［J］.中國針灸，2020，40（12）：1328-1334.

［30］ 王洋，王妞，喬媛媛，等.針刀治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究［J］.新中醫(yī)，2020，52（14）：116-119.

收稿日期：2022-08-30；修回日期：2022-10-11