Ⅰ～Ⅱ期彌漫性大B 細胞型非霍奇金淋巴瘤化學(xué)治療后輔助性放射治療及同期放射化學(xué)治療療效比較

莊海陽，梁仁佩

(中國人民解放軍第180醫(yī)院，福建 泉州 362000)

自1997年美國食品藥物管理局(FDA)批準利妥昔單抗應(yīng)用于臨床以來，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療進入了新時代[1－2]。以CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松)方案+利妥昔單抗(R－CHOP)進行化學(xué)治療(簡稱化療)為主的綜合治療是非霍奇金淋巴瘤的治療原則。研究表明，放射治療(簡稱放療)是Ⅰ～Ⅱ期彌漫性大B細胞型非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)的有效治療手段，放療+化療的綜合治療是Ⅰ～Ⅱ期侵襲性NHL的標準治療原則，綜合治療改善了Ⅰ～Ⅱ期侵襲性NHL的5年無瘤生存率和總生存率[3]?；谏鲜霰尘?，筆者探討了Ⅰ～Ⅱ期B細胞型非霍奇金淋巴瘤化療后輔助性放療及同期放化療的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

30例DLBCL患者均為初治，其中男17例，女13例;年齡16～73歲，中位年齡47歲;均經(jīng)病理檢查確診，按Ann Arbor進行臨床分期[4]，均為Ⅰ～Ⅱ期。不良預(yù)后因素按國際預(yù)后指數(shù)(IPI)分組，30例均為低、中度危險組(＜2分)。隨機分為化療后輔助放療組、同期放化療組，各15例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 治療方法

化療后輔助放療組按CHOP方案:注射用環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)股份有限公司，批號為04121003，規(guī)格為0．2 g)、注射用鹽酸多柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號為130701，規(guī)格為10 mg)、注射用長春新堿(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號為130301，規(guī)格為1 mg)和醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥有限公司，批號為130612，規(guī)格為每片5 mg)+利妥昔單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司，批號為JS20010047，規(guī)格為100 mg/10 mL)化療，4周后開始放療;同期放化療組:放療和化療同步進行，其中化療方案為CHOP方案+R－CHOP，化療方案間歇3～4周1次，根據(jù)NHL國際預(yù)后指數(shù)(IPI)決定化療周期。放射治療方案:用6 MVX線對局部受累野放射治療30～36 Gy，部分患者行適形放療以減少危險器官的放療劑量。完全緩解的患者在完成總療程后即進入隨訪，隨訪5年。

1．3 觀察指標及療效判定標準

所有病例治療前詢問病史及全面檢查:肝腎功能、LDH、心電圖、骨髓細胞學(xué)檢查，胸、腹部CT，詳細記錄腫塊大小，治療后全面復(fù)查上述指標。客觀療效采用實體瘤客觀療效評價通用標準，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定 (SD)、進展 (PD)。以CR+PR為總有效。不良反應(yīng)評價根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)毒性分級標準[5]。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16．0統(tǒng)計軟件，組間率的比較采用 χ2檢驗，采用Kaplan－Meier進行生存分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表 1?；熀筝o助放療組 1，2，3，4，5 年生存率分別為93．33%，86．72%，73．32%，60．08%，60．00%;同期放化療組1，2，3，4，5 年生存率分別為 93．32% ，93．37% ，80．00% ，73．36% ，66．71% 。經(jīng) log－rank 檢驗統(tǒng)計，χ2=0．9212，P=0．337 4＞0．05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果見圖1。本組30例中化療主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、骨髓抑制和脫發(fā)，消化道反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，1～2級居多，發(fā)生率為 87．05%;3～4級較少，發(fā)生率為13．36%。骨髓抑制主要為白細胞下降，發(fā)生率為84．17%，其中1～2級為74．26%，3～4級為25．83%;血紅蛋白、血小板下降少且不嚴重，部分發(fā)生脫發(fā)，發(fā)生率為36．34%。本組所有患者均可耐受放療反應(yīng)，主要的反應(yīng)為放射性食管炎或口腔咽喉黏膜反應(yīng)，經(jīng)處理，放療可以順利進行。放射治療發(fā)生放射性食管炎或口腔咽喉黏膜反應(yīng)，1～2級為63．76%，抗感染、抗炎治療后都可恢復(fù)。

表1 兩組患者客觀療效比較(n=15)

圖1 兩組治療方案5年內(nèi)生存率比較

3 討論

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最大的一個亞群，是成人最常見的NHL，占所有新診斷NHL的30% 和侵襲性淋巴瘤的80%[6]，約占 NHL總數(shù)的 30% ～40%[7]。在歐美國家，DLBCL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤的31%[8]，在亞洲國家NHL超過40%[9]。NHL的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，男女發(fā)病率的比例為 3∶2。

NHL的發(fā)病率和亞型隨地域分布不同而不同，T細胞淋巴瘤在亞洲比西方國家更常見，而B細胞淋巴瘤某些亞型如濾泡性淋巴瘤在西方國家更常見。NHL的一種特殊亞型鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤有明顯的地域分布傾向，最常見于亞洲和拉丁美洲的部分地區(qū)。NHL的另一亞型與感染人類T淋巴細胞病毒Ⅰ(HTLV－1)有關(guān)，特別常見于日本南部和加勒比地區(qū)。

DLBCL高度異質(zhì)性，表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)、分子和基因異常多樣性，臨床表現(xiàn)和預(yù)后差異很大，40%可累及結(jié)外如胃腸道、中樞神經(jīng)、骨和軟組織，呈侵襲性病程。此型淋巴瘤預(yù)后差，表現(xiàn)復(fù)雜無特異性，病變隱匿不易早期診斷，除發(fā)生在頭頸部、皮膚外，常不易引起重視，容易誤診。胃腸道是好發(fā)部位，常以腹痛、腹部腫塊、厭食等為首發(fā)癥狀，易誤診為胃癌或腸癌，因為臨床表現(xiàn)大多數(shù)無淺表淋巴結(jié)腫大，以至于活檢取材困難。X線攝片、B超、CT等檢查對結(jié)外彌漫大B淋巴瘤診斷缺乏特異性，不易與胃腸道等其他疾病鑒別。

CD20抗原幾乎在所有前B和成熟B細胞表面都表達，但在造血干細胞及其他正常組織中不表達，是一種膜嵌入蛋白，約90%以上的B細胞NHL表達CD20抗原。美國斯坦福大學(xué)與美國癌癥研究所合作通過基因芯片技術(shù)采用超過1 000種基因的基因表達譜分析表明，DLBCL包含3種不同的分子亞型:生發(fā)中心B細胞樣(GCB－like)型，表達正常生發(fā)中心B細胞特征的基因，預(yù)后較好;活化B細胞樣(ABC－like)型，表達活化的外周血B細胞和漿細胞特征的基因，預(yù)后較差;第3型表達譜，其他無明確特征的異源性類型，但預(yù)后同ABC。在進一步確定臨床病理學(xué)類型之后，研究通過免疫組化方法，采用少數(shù)幾種具有分化譜系代表的標志，將DLBCL分為 GCB－like和NON－GCB型，后者包括基因表達譜分類的ABC和第3型，這些標記包括CD10和 bcl－6作為 GCB標記，而 MUM1作為 NON－GCB標記[10]。Rosenwald等[11]報道，GCB型5年總生存率為76%，NON－GCB型5年總生存率為34%。

本病的治療應(yīng)以根治作為治療目標。首先應(yīng)力爭達到完全緩解，首次治療就必須使用足量及正規(guī)的化療，以后按期重復(fù)療程，這是爭取治愈的關(guān)鍵。R－CHOP這一治療方案的出現(xiàn)具有里程碑式的意義。2010年，一個大型、長期的隨機對照研究結(jié)果顯示，R－CHOP組10年無瘤生存率為36．5%，10年生存率達43．5%，而CHOP組分別為20%及27．6%，充分肯定了R－CHOP的作用[12]。對于Ⅰ～Ⅱ期的DLBCL患者，強調(diào)綜合治療，這樣可以使化療藥物的有效劑量達到最低并降低其不良反應(yīng)。Miller等[13]將400例DLBCL患者隨機分成CHOP組8療程和CHOP 3療程+放療組，結(jié)果短療程組無進展生存期及心臟不良反應(yīng)明顯優(yōu)于長療程組。而對發(fā)生在胃腸道的DLBCL，目前仍主張積極手術(shù)治療，能行根治性手術(shù)治療的要盡量行根治性手術(shù)，不管手術(shù)與否均應(yīng)進行化療，選用R－CHOP方案即可取得良好效果。

本試驗采用前瞻性隨機對照研究，設(shè)計合理。在誘導(dǎo)緩解方面，同期放化療組優(yōu)于化療后輔助放療組;在5年生存率方面無統(tǒng)計學(xué)差異，但從數(shù)據(jù)上看，同期放化療組優(yōu)于化療后輔助放療組。本研究不足之處為樣本量少，下一步可繼續(xù)納入符合標準的病例，以增大樣本量，增強統(tǒng)計學(xué)的可信性。

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