7例萬古霉素不良反應(yīng)報告監(jiān)測分析

蒙光義，廖國勝，王冬曉 ，彭評志 ，龐家蓮，唐華斌，陳靖輝

(1．廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院，廣西 玉林 537000;2．桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541004;3．廣西壯族自治區(qū)玉林市婦幼保健院，廣西 玉林 537000)

近年來，醫(yī)院感染革蘭陽性菌日益增長，細菌的耐藥性也隨 之增長，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)已成為我國革蘭陽性菌耐藥主體，它對大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、β－內(nèi)酰胺類、氨基苷類等抗菌藥物高度耐藥[1－2]。萬古霉素為對各種革蘭陽性菌包括耐藥菌具有高度抗菌活性，至今仍是治療MRSA及耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRNA)等所致重度感染的首選藥物[3－4]。萬古霉素作為三線抗菌藥物，抗菌譜窄，個體差異大，腎毒性明顯，不良反應(yīng)發(fā)生多，用藥期間需監(jiān)測血藥濃度及腎功能。目前，國內(nèi)有關(guān)萬古霉素不良反應(yīng)的文獻報道多集中在個案報道和文獻分析方面，多個案例集中報道分析其不良反應(yīng)的文獻較少。筆者收集2010年1月至2013年10月醫(yī)院上報的萬古霉素不良反應(yīng)報告7例，回顧性分析其臨床病例資料及不良反應(yīng)發(fā)生特點及規(guī)律，為提高和促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

抽取醫(yī)院2010年1月至2013年10月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的使用注射用鹽酸萬古霉素(穩(wěn)可信)致不良反應(yīng)報告7例，收集發(fā)生不良反應(yīng)的患者病歷資料，對不良反應(yīng)發(fā)生過程進行簡要分析。運用Excel 2003建立病歷數(shù)據(jù)庫，對病歷資料中患者性別、年齡、過敏史，不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)及預(yù)后情況等進行歸納分析。依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(以下簡稱《原則》)和藥品說明書，根據(jù)特殊群體、病原菌、感染部位、感染程度和病理情況對萬古霉素的劑量選擇、給藥途徑、適應(yīng)證、聯(lián)合用藥等評價其合理性。

2 結(jié)果與分析

2．1 統(tǒng)計結(jié)果

患者一般情況:涉及萬古霉素不良反應(yīng)報告共7例，其中患者男 6例(85．71%)，女 1例(14．29%);年齡 1～81歲，小于 18歲6 例(85．71%)，大于 70 歲 1 例(14．29%);用藥劑量為 1．0 g的2 例 (28．57%)，0．5 g 的 2 例 (28．57%)，0．13 g 的 2 例(28．57%)，0．11 g 1 例(14．29%);用于治療急性重癥再生障礙性貧血合并敗血癥和牙齦感染、先天性心臟病合并支氣管肺炎、先天性心臟病合并感染性心內(nèi)膜炎和敗血癥、耳后軟組織感染、膿毒血癥、重癥肺炎、不明原因發(fā)熱各1例(14．29%);除1例預(yù)后不詳外，其他6例經(jīng)停藥或相應(yīng)治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈。

不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn):7例萬古霉素不良反應(yīng)類型主要涉及過敏反應(yīng)、皮膚損害、腎功能損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害，主要臨床表現(xiàn)為潮紅、發(fā)熱、瘙癢、蕁麻疹、全身紅腫，皮膚脫落，肌酐升高和聽力下降等。萬古霉素不良反應(yīng)以皮膚過敏反應(yīng)、腎功能和聽力神經(jīng)系統(tǒng)損害常見。結(jié)果見表1。

表1 萬古霉素不良反應(yīng)類型及主要臨床表現(xiàn)(n=7)

轉(zhuǎn)歸情況:7例萬古霉素不良反應(yīng)中，單用萬古霉素的占57．14%，聯(lián)合其他抗菌藥物使用萬古霉素的占42．86%;通過停藥或給予其他相應(yīng)處理后治愈3例，好轉(zhuǎn)3例，共占85．71%。結(jié)果提示，聯(lián)合其他抗菌藥物使用萬古霉素可能是不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素，絕大多數(shù)萬古霉素的不良反應(yīng)得到及時處理后轉(zhuǎn)歸良好。結(jié)果見表2。

表2 不良反應(yīng)與聯(lián)用抗菌藥物及轉(zhuǎn)歸情況

2．2 不良反應(yīng)發(fā)生原因分析

2．2．1 過敏反應(yīng)

患者1，男，17歲，體重54 kg。診斷為急性重癥再生障礙性貧血、發(fā)熱，考慮為敗血癥并牙齦炎，感染重。最高體溫40．8℃，白細 胞 1．53×109/L，血 小 板 27×109/L，中 性 粒 細 胞 絕 對 值0．05×109/L，患者白細胞低，粒細胞缺乏，免疫力低下。給予5%葡萄糖注射液250 mL+注射用鹽酸萬古霉素1．0 g靜脈滴注，每12小時1次。靜脈滴注1 h后出現(xiàn)頭皮瘙癢、面部潮紅，余液80 mL。停用萬古霉素，給予異丙嗪注射液25 mg肌肉注射后癥狀消失。繼續(xù)緩慢靜脈滴注余液80 mL，未出現(xiàn)不適。提示免疫力低下患者使用萬古霉素易發(fā)生頭皮瘙癢、面部潮紅等皮膚過敏反應(yīng)。

患者2，男，1歲，體重6．7 kg。因先天性心臟病合并支氣管肺炎給予注射用鹽酸萬古霉素0．5 g靜脈滴注，每天1次，于第4天靜脈滴注用藥約20 min時出現(xiàn)全身發(fā)熱、紅腫癥狀，立即停用該藥，更換輸液管給予0．9%氯化鈉注射液250 mL+葡萄糖酸鈣注射液10 mL靜脈滴注，30 min后癥狀逐漸消退。提示萬古霉素在整個用藥過程若輸液速度過快，可能會出現(xiàn)全身皮膚發(fā)熱、紅腫等類似紅人綜合征的過敏癥狀。

患者3，女，4歲，體重14 kg。因診斷為先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥而給予0．9%氯化鈉注射液50 mL+注射用鹽酸萬古霉素0．13 g靜脈滴注，每6小時1次，靜脈滴注20 min后背部皮膚、顏面部出現(xiàn)風(fēng)團樣皮疹，伴有瘙癢癥狀，無皮膚破潰，考慮萬古霉素皮膚過敏反應(yīng)，立即停藥并肌肉注射異丙嗪注射液50 mg+地塞米松磷酸鈉注射液4 mg，靜脈滴注10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL+5%葡萄糖注射液50 mL，經(jīng)治療后患兒風(fēng)團樣皮疹好轉(zhuǎn)，瘙癢減輕。提示萬古霉素所致風(fēng)團樣皮疹伴有瘙癢癥狀使用抗組胺藥物可有效地對癥支持治療。

2．2．2 皮膚損害

患者4，男，2歲，體重11 kg。因耳后軟組織感染伴發(fā)熱給予萬古霉素(每次0．11 g，每6小時1次)+0．9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注治療，患者于給藥第3天后出現(xiàn)指端甲下與皮膚交界處膜狀脫皮，不排除使用萬古霉素后出現(xiàn)脫落性皮炎。因患者左側(cè)耳后軟組織膿腫膿液培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，需繼續(xù)使用萬古霉素，故未停藥，對指端出現(xiàn)膜狀脫皮未使用其他藥物進行干預(yù)?；颊咭虿∏楹棉D(zhuǎn)于給藥第5天后要求出院，故不知使用萬古霉素可能導(dǎo)致的指端甲下和皮膚交界處膜狀脫皮情況是否好轉(zhuǎn)或加重。提示萬古霉素使用時可能會誘發(fā)皮膚黏膜綜合征、中毒性表皮壞死癥和脫落性皮炎等嚴重不良反應(yīng)，使用過程中應(yīng)留心觀察，若出現(xiàn)此種癥狀則停止給藥，并對癥治療。

患者5，男，2歲，體重13 kg。因診斷膿毒血癥連續(xù)使用注射用鹽酸萬古霉素(每次0．13 g，每6小時1次)+0．9%氯化鈉注射液50 mL靜脈滴注治療9 d，患者于給藥第5天開始在指(趾)端甲下與皮膚交界處出現(xiàn)膜狀脫皮，指(趾)甲有橫構(gòu)，肛周出現(xiàn)帽狀脫皮。因同時考慮患者患有川崎病于使用萬古霉素第6天和第7天給予大劑量靜脈注射人免疫球蛋白(每日12．5 g)沖擊治療，同時連續(xù)給予阿司匹林腸溶片(每次200 mg，每日3次)鎮(zhèn)痛解熱治療6 d?；颊哂谕Ｓ萌f古霉素2 d后指(趾)端甲下與皮膚交界處膜狀脫皮和肛周出現(xiàn)帽狀脫皮情況有所減輕。提示使用萬古霉素時需要注意患者臨床合并癥，注意區(qū)別導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)疾病;出現(xiàn)皮膚膜狀脫皮時及時停藥后可能會好轉(zhuǎn)或治愈。

2．2．3 腎功能損害

患者6，男，81歲，體重65 kg。患者診斷重癥肺炎使用注射用鹽酸萬古霉素抗感染治療，給予萬古霉素(每次1 g，每12小時1次)靜脈滴注治療2 d后，第3天監(jiān)測腎功能，出現(xiàn)肌酐升高，同時調(diào)整萬古霉素劑量(每次0．5 g，每12小時1次)繼續(xù)治療3 d后停藥。肌酐于停藥后第4天升至最高值198 μmol/L后逐漸下降，于停藥后第9天降至正常水平。提示高齡患者使用萬古霉素容易出現(xiàn)腎功能損害，需根據(jù)患者的腎功能和血藥濃度監(jiān)測來調(diào)整用藥劑量，以達到個體化給藥方案，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

2．2．4 神經(jīng)系統(tǒng)損害

患者7，男，11歲，體重30 kg。因不明原因發(fā)熱使用注射用鹽酸萬古霉素(每次0．5 g，每12小時1次)靜脈滴注治療，第1次用藥10 min后患者出現(xiàn)雙側(cè)聽力明顯下降癥狀，停止用藥，患者于第2天聽力恢復(fù)正常。提示使用萬古霉素能損害中樞神經(jīng)聽力系統(tǒng)，出現(xiàn)此癥狀時需要及時減量或停藥處理，以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

3 討論

萬古霉素為糖肽類抗生素，具有強大的殺菌作用。其作用機制是抑制細胞壁的合成，改變細胞膜的通透性及阻礙細菌的RNA合成，使細菌不易產(chǎn)生耐藥性[5]。萬古霉素具有耳毒性、腎毒性、肝毒性等不良反應(yīng)，因而其臨床應(yīng)用受到限制。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)的發(fā)生以兒童患者居多，這可能與兒童生理特點有關(guān)。兒童時期是機體處于不斷生長發(fā)育的階段，其生理功能和各器官尚未成熟，藥物在兒童體內(nèi)易發(fā)生蓄積導(dǎo)致血藥濃度升高而誘發(fā)不良反應(yīng)。因此，對于兒童要嚴格遵循僅在有明確指征時方可應(yīng)用的原則，進行血藥濃度監(jiān)測以達到個體化給藥方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院萬古霉素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身過敏反應(yīng)及皮膚損害(共6例，占85．71%)，與相關(guān)文獻報道一致[6－7]。分析其原因可能與臨床對患者皮膚等外在器官易于觀察和發(fā)現(xiàn)有關(guān)，致使上報此類型的不良反應(yīng)報告較多。其中有2例患者出現(xiàn)類似紅人綜合征的全身發(fā)熱紅腫、面部潮紅、皮膚瘙癢等癥狀。有文獻報道紅人綜合征與藥物的純度與輸注速率有關(guān)[8]。由于目前萬古霉素的純度有明顯提高，靜脈滴注萬古霉素每次不低于60 min，一般不會發(fā)生這種不良反應(yīng)。然而，對于肝腎毒性、耳毒性及其與原發(fā)疾病類似的損害等不良反應(yīng)，臨床工作中可能難于發(fā)現(xiàn)和鑒別。因此，在臨床上使用萬古霉素期間更應(yīng)密切注意患者的臨床表現(xiàn)，及時發(fā)現(xiàn)萬古霉素的用藥不良反應(yīng)，減少患者的器官損害，使藥物安全、有效地使用。

隨著我院的抗菌藥物分級管理制度的完善，抗菌藥物不合理使用率逐年下降。本調(diào)查中，我院使用“特殊使用”級的抗菌藥物萬古霉素7例中，有6例(85．71%)進行了病原學(xué)檢查及藥物敏感性試驗。按照病原學(xué)檢查選用藥物，減少了憑經(jīng)驗性用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生。其中1例(14．29%)未進行病原學(xué)檢查及藥物敏感性試驗，根據(jù)臨床癥狀憑經(jīng)驗用藥，患者因此出現(xiàn)了短暫的聽力下降。在臨床使用萬古霉素要嚴格按照《原則》和藥品說明書要求，力求根據(jù)藥物敏感性試驗結(jié)果用藥，避免經(jīng)驗性用藥，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。

本次調(diào)查中，我院使用萬古霉素發(fā)生的不良反應(yīng)尚未出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)損害案例。萬古霉素聯(lián)合使用其他抗菌藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)很可能影響其痊愈的程度，究其原因可能是聯(lián)用其他抗菌藥物，加強了其毒性的損害，出現(xiàn)未能痊愈的情況。萬古霉素腎毒性與聯(lián)合使用氟喹諾酮類、氟康唑、利尿藥等藥物具有相關(guān)性，使用療程超過21 d是其腎毒性的危險因素之一[9]。因此，使用萬古霉素應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

目前，大多數(shù)醫(yī)院特別是基層醫(yī)院，尚無條件進行血藥濃度監(jiān)測。萬古霉素主要經(jīng)腎代謝，兒童患者群體的腎臟代謝速度旺盛、器官尚未成熟，老年患者腎功能下降，易蓄積藥物中毒，及時有效地監(jiān)測血藥濃度能有效地促進合理用藥，減少不良反應(yīng)發(fā)生[10－12]?？傊瑢τ谂R床使用萬古霉素，特別是兒童及老年人這種特殊群體，需要監(jiān)測血藥濃度和腎功能，保持血藥濃度在安全范圍，實現(xiàn)特殊群體的個體化給藥，減少不良反應(yīng)的同時還可避免細菌耐藥的產(chǎn)生。

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