環(huán)磷酰胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤24例效果評(píng)價(jià)

孫 薏，戴德銀，顏 斌，盧海波，張明慧，鐘國(guó)成

(中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院血液腫瘤中心，四川 成都 610021)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種常見(jiàn)的漿細(xì)胞惡性增殖疾病，發(fā)病率約占血液惡性腫瘤的10%[1]，且逐漸上升，嚴(yán)重危害人類健康。目前，針對(duì)MM的常規(guī)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)完全緩解率較低，中位生存時(shí)間為3～4年。分子靶向藥物硼替佐米雖提高了MM的臨床療效，但昂貴的費(fèi)用限制了其廣泛應(yīng)用。環(huán)磷酰胺是現(xiàn)階段最常用的細(xì)胞毒抗癌藥物之一，也是最強(qiáng)的烷化劑類免疫抑制劑。大劑量的環(huán)類酰胺易導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷[2]，而小劑量的環(huán)磷酰胺則有免疫增強(qiáng)效應(yīng)，能抑制T細(xì)胞封閉因子，促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)揮免疫作用[3－4]。筆者應(yīng)用環(huán)磷酰胺與傳統(tǒng)VAD化療方案聯(lián)合治療MM，并對(duì)其療效和安全性進(jìn)行臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取2008年5月至2011年12月在我院腫瘤血液科接受VAD及環(huán)磷酰胺聯(lián)合VAD(C－VAD)方案治療6個(gè)周期的MM患者48例，均按文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)明確診斷，且具備隨訪條件;其中男29例，女19例;年齡32～78歲，平均61．5歲。隨機(jī)分為C－VAD組和VAD組，各24例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，詳見(jiàn)表1，具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及代理人均知情并簽署《治療同意書(shū)》。

1．2 治療方法

C－VAD組方案:環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H22022233，規(guī)格為每支 0．1 g)500 mg/d，第 1，4，8 天靜脈滴注;表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280，規(guī)格為每支10 mg)10 mg/d，第1～4天靜脈滴注;長(zhǎng)春地辛(遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044956，規(guī)格為每支1 mg)2 mg/d，第1，3天靜脈滴注;地塞米松(天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021255，規(guī)格為每支5 mg)40 mg/d，第1～4天靜脈滴注。VAD組方案:去除環(huán)磷酰胺，余下藥物用法同C－VAD方案。兩組患者均長(zhǎng)期口服沙利度胺(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格為每片25 mg)100～200 mg/d，并予以唑來(lái)膦酸(南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041942，規(guī)格為每支4 mg)靜脈滴注修復(fù)骨質(zhì)破壞。若出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適時(shí)均給予積極的對(duì)癥處理。治療期間監(jiān)測(cè)患者體溫、脈搏、呼吸和血壓等臨床變化。不良反應(yīng)分級(jí)參照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所(NCI)不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 3．0)。

表1 兩組患者一般資料比較

1．3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

分別于治療前和6個(gè)周期化療后比較兩組患者的體力狀況(PS)評(píng)分、骨髓瘤細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、血清β2微球蛋白(β2－MG)水平、24 h尿液輕鏈含量、血清肌酐(Scr)水平。治療6個(gè)周期后比較兩組患者臨床近期療效，按照歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(PD)和死亡。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料應(yīng)用 t檢驗(yàn)，等級(jí)資料應(yīng)用秩和檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2和表3。兩組患者的不良反應(yīng)主要有乏力、胃腸道癥狀、周圍神經(jīng)病、不同程度的血小板減少、皮疹及帶狀皰疹等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。經(jīng)對(duì)癥治療，所有癥狀均能改善。

表2 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(，n=24)

表2 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(，n=24)

注:與 VAD 組比較，＊P ＜0．05。下表同。

組別C－VAD組VAD組瘤細(xì)胞百分比(%)24．83 ± 6．79＊30．02 ± 8．67 β2－MG(mg/L)6．14 ±3．03＊10．35 ±4．42尿液輕鏈含量(mg/24 h)11．44 ± 3．40＊14．68 ± 4．12 Scr(μmol/L)145．8 ±35．66＊170．5 ±38．75 KPS評(píng)分(分)2．28 ± 0．51＊2．67 ± 0．67

表3 兩組患者治療6周期后療效比較[例(%)]

3 討論

MM常引起多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。異基因造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種有效的治療手段，但患者年齡過(guò)高，移植相關(guān)死亡率較高。目前，對(duì)于50歲以上無(wú)法行自體干細(xì)胞移植治療的患者仍以化療為主[6]。

近年來(lái)，綜合化療方案使MM患者的反應(yīng)率有所改善，但仍未見(jiàn)根治，傳統(tǒng)的MP(美法侖+潑尼松)及VAD方案對(duì)MM的有效率只有50%左右[7]，對(duì)復(fù)發(fā)難治性MM的有效率更低。環(huán)磷酰胺作為臨床常用的化療藥物在腫瘤的治療中起了重要的作用，由于其具有毒副作用，很多時(shí)候作為二線用藥來(lái)配合使用。近年來(lái)，科研人員發(fā)現(xiàn)其對(duì)MM的治療有較好的作用，尤其對(duì)復(fù)發(fā)難治性MM。朱步東等[8]用環(huán)磷酰胺聯(lián)合鬼臼噻吩苷和地塞米松治療Ⅲ期MM，發(fā)現(xiàn)其具有較好的臨床反應(yīng)率。Gareth等[9]也證實(shí)，環(huán)磷酰胺能明顯減少骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件。筆者在這些方案的基礎(chǔ)上進(jìn)行了微改進(jìn)，把長(zhǎng)春新堿改成長(zhǎng)春地辛以減輕神經(jīng)毒性作用，組成C－VAD方案治療初診或復(fù)發(fā)難治性MM。

目前，臨床上治療MM還有VBMCP方案(長(zhǎng)春新堿+卡莫司汀+美法侖+環(huán)磷酰胺+潑尼松)及交替誘導(dǎo)化療等[10－12]，其療效均不及C－VAD方案。C－VAD方案中用長(zhǎng)春地辛替換長(zhǎng)春新堿，表柔比星替換卡莫司汀和美法侖，藥品數(shù)較VBMCP方案少，同時(shí)藥物總劑量相對(duì)下降，不良反應(yīng)也較輕，臨床受益度更高;交替誘導(dǎo)療法是在VBMCP方案的基礎(chǔ)上增加干擾素，與之相比，C－VAD方案用藥成本更低、療效更佳，患者更樂(lè)意接受[13]。

瘤細(xì)胞百分比、β2－MG、24 h尿液輕鏈含量及Scr等指標(biāo)與MM的病情進(jìn)展及療效判定緊密相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，6個(gè)周期治療后，C－VAD組患者的生活質(zhì)量(PS評(píng)分)和以上指標(biāo)均明顯優(yōu)于VAD組(P＜0．05)?？梢?jiàn)，環(huán)磷酰胺與VAD聯(lián)合使用能優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)一步消滅瘤細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)患者生活質(zhì)量，提高臨床療效，二者結(jié)合具有良好的協(xié)同效果。

綜上所述，C－VAD方案的療效較傳統(tǒng)VAD方案好，且大多數(shù)患者可以耐受，未增加明顯的不良反應(yīng)。在患者經(jīng)濟(jì)較困難的情況下，C－VAD可作為一種較好的治療手段，值得臨床推廣。由于選擇的病例數(shù)相對(duì)較少，還有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步進(jìn)行臨床觀察和探討。

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