參附注射液聯(lián)合化學(xué)治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌療效的Meta分析

楊旭平，賴 丹，黃毅嵐，鐘小燕

(1．瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 瀘州 646000;2．瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

肺癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌的70% ～80%[1]，晚期NSCLC的治療主要以化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)為主[2]，但化療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)常常使患者難以忍受。減少化療藥物的不良反應(yīng)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，而復(fù)方中藥配合化療是提高惡性腫瘤治療效果的重要途徑[3]。參附注射液由紅參、黑附片提取物組成，有效成分主要含人參皂苷、水溶性生物堿等。參附注射液能減輕化療藥物的不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，聯(lián)合化療可用于治療非小細(xì)胞肺癌[4－5]，然而目前所進(jìn)行的大多是小樣本試驗(yàn)，缺乏一定的說服力?；谠擃惻R床研究，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，客觀評(píng)價(jià)參附注射液的安全性和有效性，以期為NSCLC的臨床用藥提供真實(shí)可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型:納入所有涉及參附注射液聯(lián)合一線化療方案治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，納入的文獻(xiàn)均描述具體隨機(jī)方法。

研究對(duì)象:均經(jīng)過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為中晚期NSCLC，性別、種族及國(guó)籍等均不限;近1個(gè)月內(nèi)均未接受抗腫瘤治療，化療至少2周期以上;卡氏(KPS)評(píng)分不小于50分或ECOG評(píng)分為0～2分;預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上;治療前肝功、腎功、心電圖、血常規(guī)均正常，有可測(cè)量臨床或X線攝片觀察指標(biāo)，可以評(píng)價(jià)近期療效。排除伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病及感染;同時(shí)伴隨其他惡性腫瘤;肺癌為其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶;妊娠哺乳期婦女、精神病患者、過敏體質(zhì)及多種藥物過敏者;依從性差、不能堅(jiān)持化療者。

干預(yù)措施:治療組靜脈滴注參附注射液聯(lián)合一線化療方案治療，對(duì)照組僅以一線化療方案進(jìn)行治療。

結(jié)局指標(biāo):有效率，依據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)4級(jí)。有效率為(CR+PR)/總例數(shù)×100%;KPS評(píng)分，按KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療前后評(píng)分;不良反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性、消化道毒性、肝腎毒性及對(duì)免疫功能的影響。

1．2 文獻(xiàn)檢索

RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5．0版，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)包括Cochrane Library，PubMed，EMbase;國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)主要有 CBM，VIP，CNKI，萬方;另外，補(bǔ)充檢索了中國(guó) RCT數(shù)據(jù)庫(kù)，并用 Google Scholar，Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。檢索時(shí)間均截止到2013年7月。檢索詞為non － small cell lung cancer，non small cell lung carcinoma，non small cell lung carcinomas，non small cell lung，NSCLC，shenfu，shen －fu，非小細(xì)胞肺癌，參附注射液，參附注射劑等。

1．3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者交叉核對(duì)納入研究的檢索結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第3位研究者決定是否納入。按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5．0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量:是否描述了具體的隨機(jī)分配方法;隨機(jī)分配方案隱藏情況;是否采用盲法評(píng)價(jià);是否描述了失訪、退出發(fā)生的情況，如有退出或失訪情況，是否進(jìn)行了意向性治療 (ITT)分析。將研究質(zhì)量從高到低分為A，B，C 3級(jí):A級(jí)低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級(jí)中度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級(jí)高度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧通過討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5．2統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI);連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，并計(jì)算其95%CI。若合并研究間存在異質(zhì)性(P ＜ 0．1，I2＞50%)，尋找異質(zhì)性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴(yán)重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析;若未找到異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若合并研究間無異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型。若研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2．1 納入研究的基本情況

根據(jù)檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)65篇，閱讀文題及摘要后，排除43篇，利用Endnote X2軟件去重及進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)排除重復(fù)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)4篇，再經(jīng)過閱讀全文按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行篩選，最終納入6篇中文文獻(xiàn)[6－11]，1篇英文文獻(xiàn)[12]。評(píng)價(jià)有效率、KPS評(píng)分提高率及不良反應(yīng)。所納入的7個(gè)研究均闡明了具體的隨機(jī)分組方法、采用平行設(shè)計(jì)，試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)，共涉及421例患者，均為NSCLC。納入研究的基本特征見表1，納入研究均未提及分配隱藏方法，依從性好，未進(jìn)行ITT分析，基線相似性均為“相似”，其余見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2．2 Meta分析

治療有效率:共 4 項(xiàng)研究[6－7，9，12](198 例)報(bào)道了有效率，且有詳細(xì)的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標(biāo)為有效率時(shí)，納入的研究無異質(zhì)性(P=0．87)，采 用 固 定 效 應(yīng) 模 型 ，其 合 并 RR=1．10，95%CI(0．75，1．63)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=0．49，P=0．62。可認(rèn)為參附注射液聯(lián)合化療組治療NSCLC與單純化療在有效率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

KPS評(píng)分:3項(xiàng)研究[8－9，12](141例)分別統(tǒng)計(jì)了參附注射液聯(lián)合化療組和單獨(dú)化療組KPS評(píng)分。結(jié)局指標(biāo)為KPS評(píng)分時(shí)，納入研究無異質(zhì)性(P=0．14)，采用固定效應(yīng)模型，其合并 WMD=8．27，95%CI(6．58，11．27)。合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=5．4，P ＜0．000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為在提高 KPS 評(píng)分方面，參附注射液聯(lián)合化療組治療NSCLC比單純化療組更有效，見圖 2。

圖1 兩組治療有效率比較的Meta分析

圖2 兩組KPS評(píng)分提高率比較的Meta分析

不良反應(yīng):Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療相比，參附注射液聯(lián)合化療治療NSCLC可減少白細(xì)胞下降[RR=0．59，95%CI(0．39，0．90)，P=0．01]和 血 小 板 下 降 [RR=0．63，95%CI(0．40，0．98)，P=0．04]，降低惡心嘔吐發(fā)生率[RR=0．60，95%CI(0．42，0．85)，P=0．004]及腹瀉發(fā)生率 [RR=0．54，95%CI(0．30，0．96)，P=0．03]，而在肝功能損害 [RR=1．03，95%CI(0．47，2．24)，P=0．95]、腎功能損害[RR=0．68，95%CI(0．21，2．19)，P=0．52]方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖 3。

圖3 兩組不良反應(yīng)比較的Meta分析

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與單純化療方案相比，參附注射液聯(lián)合化療方案可以提高KPS評(píng)分、降低患者化療后血小板減少和白細(xì)胞減少的發(fā)生率，同時(shí)減少胃腸道反應(yīng)等。此外，姜孝新等[13]的研究報(bào)道，參附注射液可減輕腫瘤化療藥物對(duì)骨髓的抑制，有效改善機(jī)體的免疫功能;毛薇薇[8]、劉彬[9]的研究報(bào)道，參附注射液聯(lián)合化療可明顯改善中醫(yī)臨床證候。綜上所述，參附注射液對(duì)NSCLC化療患者有一定的輔助治療作用。

本研究納入的7篇文獻(xiàn)均描述了具體隨機(jī)方法，均無正確實(shí)施分配隱藏和盲法。但由于腫瘤化療的特殊性，往往難以采用隨機(jī)方案的隱藏和盲法，故納入的RCT具有發(fā)生偏倚的可能性。另外，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)雖然全面收集了相關(guān)研究資料，但仍存在一些未能發(fā)表的陰性研究結(jié)果。數(shù)據(jù)的缺失可能存在一定的發(fā)表偏倚。但對(duì)于化療藥物治療腫瘤的臨床研究而言，仍可認(rèn)為是較高質(zhì)量的RCT。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究存在局限性，從而影響結(jié)果的論證強(qiáng)度，如大多數(shù)研究均未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量較小，這會(huì)使檢驗(yàn)效能低;所納入的研究在藥物的使用量及使用時(shí)間上不一致，這對(duì)最終的測(cè)量指標(biāo)將會(huì)產(chǎn)生一定影響;本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究中無一項(xiàng)描述是否實(shí)施了隱蔽分組。據(jù)調(diào)查，不實(shí)施或不充分實(shí)施隱蔽分組會(huì)夸大療效;由于在評(píng)價(jià)療效時(shí)部分采用主觀性指標(biāo)，故盲法的使用在研究參附注射液聯(lián)合化療方案治療NSCLC的研究中相當(dāng)重要，未充分實(shí)施盲法會(huì)直接導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的發(fā)生;所納入的研究中僅有1篇[12]提到了隨訪，均未進(jìn)行ITT分析，因此在一定程度上影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量。納入的研究對(duì)部分結(jié)果采用不同的統(tǒng)計(jì)量，致使有些試驗(yàn)不能合并，無法得出統(tǒng)一結(jié)論。

綜上所述，通過本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，初步證實(shí)了參附注射液聯(lián)合化療藥物的一線化療方案治療NSCLC在提高KPS評(píng)分上優(yōu)于單純化療，降低患者化療后血小板減少和白細(xì)胞減少的發(fā)生率，減少胃腸道反應(yīng)等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并分析顯示，參附注射液聯(lián)合化療方案對(duì)NSCLC患者有一定的輔助治療作用。通過本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，參附注射液聯(lián)合化療治療NSCLC的試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量有待提高，仍需進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法可靠的多中心臨床研究，以便更好、更全面地對(duì)其療效及不良反應(yīng)做出正確的評(píng)價(jià)。

[1]陸再英，鐘南山．內(nèi)科學(xué)[M]．第7版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:123．

[2]白春學(xué)，張 新．肺癌的治療現(xiàn)狀[J]．中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29(3):146－148．

[3]楊國(guó)旺，石朝云．中藥聯(lián)合化療的抗腫瘤增效作用[J]．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2000，6(3):59 －62．

[4]Wu W，Long SQ，Zhang HB，et al．Improvement of quality of life with Shenfu Injection in Non Small Cell Lung Cancer Patients treated with Gemcitabine plus Cisplatin Regimen[J]．Chin J Integr Med，2006，12(1):50 － 54．

[5]龍順欽，廖桂雅，河文峰，等．生活質(zhì)量量表評(píng)價(jià)參附注射液對(duì)肺癌化療患者生活質(zhì)量的影響[J]．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31(12):2 090－2 092．

[6]龔紅衛(wèi)，羅秀麗．參附注射液輔助化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J]．中國(guó)中醫(yī)急癥，2008，17(6):782 －783．

[7]陸新岸，楊澤江，鄧朝明．參附注射液配合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響[J]．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2010，25(6):1 049－1 051．

[8]毛薇薇．參附注射液聯(lián)合TP/GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌32例臨床觀察[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(15):61．

[9]劉 彬．參附注射液聯(lián)合TP方案化療對(duì)脾腎虧虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量影響的臨床觀察[D]．南京中醫(yī)藥大學(xué)，2010．

[10]劉俊波，黃常江．參附注射液對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌化療患者造血功能及生活質(zhì)量的影響[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2001，8(20):119－120．

[11]何 朗，胡 欣，郭翠華，等．參附注射液對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療患者血小板及機(jī)體免疫功能的影響[J]．中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21(9):1 389－1 390．

[12]Hu Y，Hou AJ，Zhang HW，et al．Shenfu injection plus vinorelbine for elderly patients with Non－small Cell Lung Cancer in promoting the quality of life:a randomized controlled clinical trial[J]．Chinese－ German Journal of Clinical Oncology，2010，9(1):22 － 25．

[13]姜孝新，伍小平，蔣 艷．參附注射液對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療后免疫功能的影響[J]．蘇州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，31(5):814－815．