前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)在單側(cè)多發(fā)乳腺癌中的可行性研究

馮令軍

[摘要] 目的 研究前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node， SLN）活檢術(shù)（SLN biopsy， SLNB）對單側(cè)多發(fā)乳腺癌（multiple synchronous tumor， MST）患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)判斷的可行性。 方法 在23例確診單側(cè)多發(fā)乳腺癌患者術(shù)中行SLNB，所有患者均行乳腺癌改良根治術(shù)，如患者拒絕或者兩病灶位于乳房同一象限，改行保乳加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymphnode dissection， ALND）。術(shù)中不送檢SLN，ALND后由手術(shù)醫(yī)師分離出SLN送檢。術(shù)后對全部淋巴結(jié)行連續(xù)切片病理檢查。 結(jié)果 23例患者有21例完成前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，成功率91.3%。SLN預(yù)測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的假陰性率、敏感度、準確率分別為15.4%，84.6%，90.5%。 結(jié)論 SLNB假陰性率高，不推薦在單側(cè)多發(fā)乳腺癌患者中實行前哨淋巴結(jié)活檢。

[關(guān)鍵詞] 單側(cè)；多發(fā)；乳腺癌；前哨淋巴結(jié)；腋窩淋巴結(jié)清掃

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）29-0152-03

A feasibility study of sentinel lymph node biopsy in preoperatively diagnosed multiple unilateral synchronous breast cancers

FENG Lingjun

Department of Thyroid Breast Surgery， Affiliated Hospital of Weifang Medical College， Weifang 261031， China

[Abstract] Objective To evaluate the feasibility of SLNB for predicting the status of axillary lymph node and determining the extent of axillary dissection in preoperatively diagnosed multiple unilateral synchronous breast cancers. Methods A total of 23 MST patients of clinical negative axillae diagnosed by core needle biopsy were studied. SLN was localized by injecting methylene blue. No intraoperative pathological examination. All patients with MST were eligible for initial breast surgery（radical modified mastectomy or conservative surgery+ALND）. To choose radical modified mastectomy unless MST was limited to two foci in the same quadrant or patients opposition for total mastectomy）. Sentinel lymph nodes （SLNs） were submitted to pathological doctor after ALND. All lymph nodes were valuated pathologically after operation. Results Of 23 patients， 21 cases were assessable. The SLNB-identified rate was 91.3%. The false-negative rate （FNR） was 15.4%， the accuracy rate was 90.5%， and the sensitivity was 84.6%. Conclusion With a high FNR，we do not recommend SLNB as a routine procedure for MST.

[Key words] Multifocal； Unilateral； Breast cancer； Sentinel node； Axillary lymphnode dissection

前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy， SLNB）始于1994年，由Krag 及Giuliano最先報道[1，2]，已被證實可替代腋窩淋巴清掃術(shù)（axillary lymphnode dissection，ALND），具有高精確性、低假陰性、低死亡率、低腋窩復(fù)發(fā)率等優(yōu)點[3，4]。目前SLNB的適應(yīng)證是早期浸潤性腫瘤、且腋淋巴結(jié)臨床評估為陰性的乳腺癌患者，禁忌證是炎性乳癌患者、臨床腋窩淋巴結(jié)評估為N2期的患者。然而，關(guān)于SLNB的研究多局限于單發(fā)乳腺癌患者，多發(fā)乳腺癌（multiple synchronous tumor，MST ）患者往往被排除于研究之外，因此對多發(fā)乳腺癌患者是否能夠應(yīng)用SLNB替代ALND意義不明確，本文即以此為契點進行研究，評估術(shù)前證實MST患者行SLNB的準確性及可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選患者均為可手術(shù)的多發(fā)乳腺癌患者，所謂多發(fā)指術(shù)前經(jīng)臨床和/或影像學(xué)證實同一象限或者不同象限出現(xiàn)兩個或者更多的腫塊。術(shù)前所有患者均行乳房鉬靶照相術(shù)及超聲檢查，必要時行磁共振檢查。細針穿刺活檢證實MST診斷。所有患者均采取乳腺癌改良根治術(shù)，除非患者拒絕或者兩病灶位于乳房同一象限，改行保乳手術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。非浸潤癌、炎性乳癌、臨床腋窩淋巴結(jié)（N1）、既往曾乳腺手術(shù)或曾接受腫瘤治療者、手術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實MST、妊娠者不在本研究之列。endprint

本研究共納入2008年8月～2013年9月我院及合作醫(yī)院收治的23例符合入選標準的患者，平均年齡（54.3±11.9）歲，中位年齡54.8歲。其中依據(jù)MRI明確診斷患者16例，依據(jù)其他檢查措施明確診斷患者7例；明確診斷后行乳腺癌改良根治術(shù)患者20例，余3例行保乳+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)；術(shù)前超聲測量腫瘤直徑< 20 mm 患者共計17例，≥ 20 mm者6例；術(shù)后經(jīng)病理證實腫瘤數(shù)量為2個者15例，3個者7例，另有1例患者腫瘤數(shù)量證實為4個；術(shù)后證實最大腫瘤大小< 20 mm 患者15例，≥20 mm者8例；總腫瘤大小< 20 mm者 5例，≥20 mm者18例；16例患者術(shù)后病理類型顯示為導(dǎo)管癌，6例患者為小葉癌，1例患者為髓樣癌。

1.2 淋巴結(jié)示蹤技術(shù)

1.2.1 淋巴示蹤材料 選用江蘇濟川制藥廠生產(chǎn)的1%亞甲藍注射液（美藍）。批準文號：蘇衛(wèi)藥準字（1989）第216102號。規(guī)格：2 mL：20 mg。

1.2.2 SLN的定位活檢方法 患者平臥，患側(cè)上肢外展90°，常規(guī)消毒鋪巾，采用乳暈下注射亞甲藍 2 mL示蹤，注射后對局部稍加壓按摩，靜待10～15 min后，于手術(shù)外弧線切開近腋處，銳性游離皮瓣，在胸大肌外緣與胸壁交界處，鈍性分離腋深部軟組織，尋找藍染的淋巴管，鈍性分離并解剖出藍染的淋巴結(jié)（中多名手術(shù)醫(yī)生共同確定，術(shù)中術(shù)者以肉眼辨別出藍染淋巴結(jié)，認為前哨淋巴結(jié)尋找成功，術(shù)中未找到藍染淋巴結(jié)，無論術(shù)后在腋窩組織的標本中是否找到藍染淋巴結(jié)，均認為尋找失??；術(shù)中找到藍染淋巴管，但未找到藍染淋巴結(jié)者也認為尋找失?。?。SLNB后，所有患者均行Ⅰ～Ⅱ級淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后對所有腋窩淋巴結(jié)（包括SLN）做連續(xù)石蠟切片病理檢查。

1.2.3病理學(xué)分析 術(shù)中不送檢病理。ALND后由手術(shù)醫(yī)師分離出SLN送檢。所有清掃淋巴結(jié)均送檢，連續(xù)切片，石蠟包埋。其中SLN連續(xù)切片6張，切片間隔150 μm。檢測時除HE染色外還行免疫組化染色。非SLN行HE染色，未行免疫組化染色。病理報告包括腋窩前哨淋巴結(jié)數(shù)量，總淋巴結(jié)數(shù)量及轉(zhuǎn)移灶（>2 mm）、微轉(zhuǎn)移灶（0.2～2 mm）、孤立腫瘤細胞數(shù)量（<0.2 mm），使用AJC腫瘤分期標準。術(shù)中切除的乳房浸泡固定于10%福爾馬林溶液中，連續(xù)切片，間隔1.0 cm。觸診或影像學(xué)高度可疑多病灶患者，依據(jù)腫瘤數(shù)量、腫瘤間有無正常組織進一步確診。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

參照美國Louisville大學(xué)標準[5]計算，檢出率= SLN檢出例數(shù)/實施SLN檢測所有例數(shù)×100%，準確率=（SLN真陽性+真陰性例數(shù)）/SLN活檢總例數(shù)×100%，敏感度=SLN真陽性/（真陽性+假陰性）×100%，假陰性率=SLN假陰性/（真陽性+假陰性）×100%，陰性預(yù)測值=真陰性/（真陰性+假陰性）。分析的單位為病例數(shù)而非切除的淋巴結(jié)數(shù)。準確率、敏感度、假陰性率、陰性預(yù)測值及其95%可信區(qū)間（95% confidence intervals，95%CIs）均按二項分布原理計算。

2 結(jié)果

2.1 SLN檢出率

23例患者中21例完成SLNB，成功率 91.3%，2例未完成者均行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中1例患者術(shù)中及術(shù)后病理檢出多于3枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。1例患者未檢出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。前哨淋巴結(jié)平均檢出數(shù)為2.5枚（1～7，±1.3），腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)證實平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)為11.7枚（1～35，±6.2）。

2.2 SLNB病理學(xué)結(jié)果及意義

SLNB及ALND結(jié)果見圖1。

圖1 多發(fā)乳腺癌患者SLNB結(jié)果示意圖

由圖1可知，無論腋窩淋巴結(jié)清掃還是前哨淋巴結(jié)活檢至少1枚淋巴結(jié)陽性的患者數(shù)占總活檢人數(shù)的60.9 %（14/23），其中11例經(jīng)前哨淋巴結(jié)活檢證實。前哨淋巴結(jié)陽性的患者中，5例腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)證實多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（5/11，45.5%）。前哨淋巴結(jié)活檢未見異常的10例患者中，2例腋窩淋巴結(jié)清掃證實至少1枚淋巴結(jié)受侵犯。假陰性率為2/13，15.4 %（95%CIs 為2%～45%），敏感率 11/13，84.6%（95%CIs為55%～98%），陰性預(yù)測值為 8/10，80%（95%CIs為44%- 97%），準確率為19/21，90.5%（95%CIs為70%～99%）。SLN陽性的11例患者中，7例患者（63.6%）轉(zhuǎn)移灶>2 mm，3例患者發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶（27.3%），剩余1例患者孤立腫瘤細胞陽性（9.1%）。

3 討論

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）是乳腺外科領(lǐng)域的一個里程碑式的進展。乳腺癌的前哨淋巴結(jié)是指位于乳腺癌淋巴引流途徑上距引流區(qū)域最近的淋巴結(jié)，因而當乳腺癌發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移時，前哨淋巴結(jié)將是第一個包含轉(zhuǎn)移灶的淋巴結(jié)，然后再引流到下一站淋巴結(jié)。其包括2個含義：一是前哨淋巴結(jié)為第一個受癌細胞侵襲的淋巴結(jié)；二是前哨淋巴結(jié)的病理狀態(tài)可準確預(yù)測該區(qū)域其他淋巴結(jié)的病理狀態(tài)，尤其是前哨淋巴結(jié)陰性時可排除其淋巴引流區(qū)域其他淋巴結(jié)的癌轉(zhuǎn)移。但是前哨淋巴結(jié)陰性時，該腫瘤淋巴引流區(qū)域的其他淋巴結(jié)可有癌轉(zhuǎn)移，而這種現(xiàn)象是罕見的，在早期腫瘤其發(fā)生率更低。

現(xiàn)代研究普遍認為單病灶乳腺浸潤性癌患者行SLNB可替代常規(guī)ALND[3，6-8]，然而對多發(fā)癌腫患者，SLNB的應(yīng)用研究甚少，絕大部分研究入選標準即除外多發(fā)患者。既往研究認為不同象限的腫瘤引流至不同淋巴結(jié)[9]。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，不同象限腫瘤可能引流至同一淋巴結(jié)[10，11]。目前對多發(fā)乳腺癌患者，SLNB研究意義尚不明確，未列入適應(yīng)證或者禁忌證中。對于多發(fā)癌腫患者能否行SLNB替代ALND，各項研究意見不一，是乳癌治療的研究熱點之一。本研究即著眼于此，試圖進一步明確SLNB對多發(fā)乳腺癌患者有無臨床意義，能否替代ALND，以減少患者痛苦，提高生存質(zhì)量。endprint

本研究SLN檢出率91.3%，這與國外研究報道的哨兵淋巴結(jié)鑒別成功率66%～98%相符[12]，分析本研究不能完全檢出前哨淋巴結(jié)的原因可能在于早期推注美藍力量掌握不夠，造成疏松的后間隙大片藍染，致使前哨淋巴結(jié)不能檢出，這也反映了掌握此項技術(shù)的正常學(xué)習曲線。同時50歲以上婦女淋巴管功能退化，吸收轉(zhuǎn)運功能差，淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴組織被脂肪組織所替代，淋巴結(jié)內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的吞噬功能和機械屏障減弱，減少其對染料的滯留，從而影響前哨淋巴結(jié)的檢出率[13，14]。

SLN活檢技術(shù)的可行性是建立在SLN預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的敏感性大于85%，假陰性率低于15%的基礎(chǔ)上的[15]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性率為60.9%，這與其他多發(fā)乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性率文獻報道相符[16]，但多發(fā)乳腺癌患者行SLNB，其FNR達15.4%。與單發(fā)乳腺癌患者SLN預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，本研究預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的敏感性、準確性降低，而假陰性率增高，陰性預(yù)測的準確性下降，而SLN假陰性結(jié)果會導(dǎo)致錯誤的治療方案，有可能產(chǎn)生嚴重的不良后果，因此，不推薦在多發(fā)乳腺癌患者中實行SLNB。本研究進一步明確了SLNB的臨床適應(yīng)證不應(yīng)包括多發(fā)乳腺癌患者。

綜上，盡管多發(fā)性乳腺癌患者行SLNB微創(chuàng)，但其假陰性率較高，易造成漏診、誤診，因此不推薦在多發(fā)乳腺癌患者中實行SLNB替代ALND。

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（收稿日期：2014-06-09）endprint

本研究SLN檢出率91.3%，這與國外研究報道的哨兵淋巴結(jié)鑒別成功率66%～98%相符[12]，分析本研究不能完全檢出前哨淋巴結(jié)的原因可能在于早期推注美藍力量掌握不夠，造成疏松的后間隙大片藍染，致使前哨淋巴結(jié)不能檢出，這也反映了掌握此項技術(shù)的正常學(xué)習曲線。同時50歲以上婦女淋巴管功能退化，吸收轉(zhuǎn)運功能差，淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴組織被脂肪組織所替代，淋巴結(jié)內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的吞噬功能和機械屏障減弱，減少其對染料的滯留，從而影響前哨淋巴結(jié)的檢出率[13，14]。

SLN活檢技術(shù)的可行性是建立在SLN預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的敏感性大于85%，假陰性率低于15%的基礎(chǔ)上的[15]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性率為60.9%，這與其他多發(fā)乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性率文獻報道相符[16]，但多發(fā)乳腺癌患者行SLNB，其FNR達15.4%。與單發(fā)乳腺癌患者SLN預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，本研究預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的敏感性、準確性降低，而假陰性率增高，陰性預(yù)測的準確性下降，而SLN假陰性結(jié)果會導(dǎo)致錯誤的治療方案，有可能產(chǎn)生嚴重的不良后果，因此，不推薦在多發(fā)乳腺癌患者中實行SLNB。本研究進一步明確了SLNB的臨床適應(yīng)證不應(yīng)包括多發(fā)乳腺癌患者。

綜上，盡管多發(fā)性乳腺癌患者行SLNB微創(chuàng)，但其假陰性率較高，易造成漏診、誤診，因此不推薦在多發(fā)乳腺癌患者中實行SLNB替代ALND。

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（收稿日期：2014-06-09）endprint

本研究SLN檢出率91.3%，這與國外研究報道的哨兵淋巴結(jié)鑒別成功率66%～98%相符[12]，分析本研究不能完全檢出前哨淋巴結(jié)的原因可能在于早期推注美藍力量掌握不夠，造成疏松的后間隙大片藍染，致使前哨淋巴結(jié)不能檢出，這也反映了掌握此項技術(shù)的正常學(xué)習曲線。同時50歲以上婦女淋巴管功能退化，吸收轉(zhuǎn)運功能差，淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴組織被脂肪組織所替代，淋巴結(jié)內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的吞噬功能和機械屏障減弱，減少其對染料的滯留，從而影響前哨淋巴結(jié)的檢出率[13，14]。

SLN活檢技術(shù)的可行性是建立在SLN預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的敏感性大于85%，假陰性率低于15%的基礎(chǔ)上的[15]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性率為60.9%，這與其他多發(fā)乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性率文獻報道相符[16]，但多發(fā)乳腺癌患者行SLNB，其FNR達15.4%。與單發(fā)乳腺癌患者SLN預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，本研究預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的敏感性、準確性降低，而假陰性率增高，陰性預(yù)測的準確性下降，而SLN假陰性結(jié)果會導(dǎo)致錯誤的治療方案，有可能產(chǎn)生嚴重的不良后果，因此，不推薦在多發(fā)乳腺癌患者中實行SLNB。本研究進一步明確了SLNB的臨床適應(yīng)證不應(yīng)包括多發(fā)乳腺癌患者。

綜上，盡管多發(fā)性乳腺癌患者行SLNB微創(chuàng)，但其假陰性率較高，易造成漏診、誤診，因此不推薦在多發(fā)乳腺癌患者中實行SLNB替代ALND。

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（收稿日期：2014-06-09）endprint