CD64指數(shù)和CRP測(cè)定對(duì)早期診斷新生兒敗血癥的價(jià)值對(duì)比研究

楊芳　涂芳芳　項(xiàng)文娜　曾綺丹

[摘要] 目的 比較中性粒細(xì)胞CD64指數(shù)和CRP作為單一的檢測(cè)試驗(yàn)對(duì)新生兒敗血癥早期診斷的準(zhǔn)確性。 方法 將36例患兒分為確診敗血癥組（10例）、臨床診斷敗血癥組（14例）和對(duì)照組（12例），對(duì)于確診敗血癥組和臨床診斷敗血癥組在出現(xiàn)可疑敗血癥時(shí)給予檢測(cè)CRP、CD64指數(shù)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血培養(yǎng)。應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)測(cè)定中性粒細(xì)胞表面分子CD64的表達(dá)，應(yīng)用受試者工作特征曲線研究CRP、CD64的診斷效能。 結(jié)果 和對(duì)照組相比，確診敗血癥及臨床診斷敗血癥組，CD64明顯升高，而CRP沒(méi)有明顯升高。當(dāng)最佳截?cái)嘀礐D64取3.2 mg/dL，CRP取1.1 mg/dL時(shí)，確診敗血癥組，CD64和CRP診斷的敏感性分別為92%和11%，特異性為83%和80%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為83%和34%，陰性預(yù)測(cè)值分別為91%和50%。 結(jié)論 在對(duì)可疑敗血癥進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，CD64指數(shù)診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP，相比CRP來(lái)講，CD64指數(shù)作為單一的檢測(cè)指標(biāo)用來(lái)早期診斷新生兒敗血癥是可靠的。

[關(guān)鍵詞] 中性粒細(xì)胞CD64；CRP；新生兒敗血癥

[中圖分類號(hào)] R722.13+ [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）29-0024-04

Comparison of the diagnosis value of neutrophil CD64 and CRP as a single test for the early detection of neonatal sepsis

YANG Fang TU Fangfang XIANG Wenna ZENG Qidan

Department of Neonatology， the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Rui'an 325200，China

[Abstract] Objective To compare the diagnostic accuracy between neutrophil CD64 and C-reactive protein （CRP） as a single test for the early detection of neonatal sepsis. Methods A total of 36 patients who were hospitalized in neonatal intensive care unit （NICU） in our hospital were divided into documented sepsis group（n=10）， clinical sepsis group （n=14） and control newborns （n=12）. CRP， neutrophil CD64， complete blood counts and blood culture were detected at the time of the suspected sepsis for the documented or clinical group. CD64 was measured by automatic flow cytometry. The diagnostic value of CRP and CD64 was assessed by receiver operating characteristic （ROC） curve analysis. Results CD64 was significantly elevated in the groups with documented or clinical sepsis， whereas CRP was not significantly increased compared with controls. For documented sepsis group， CD64 and CRP had a sensitivity of 92% and11%， a specificity of 83% and 80%， a positive predictive value of 83% and 34% and a negative predictive value of 91% and 50%， respectively， with a cutoff value of 3.2 mg/dL for CD64 and 1.1 mg/dL for CRP. Conclusion The diagnostic accuracy of CD64 is superior to CRP when measured at the time of suspected sepsis， which implies that CD64 is a more reliable marker for the early identification of neonatal sepsis as a single determination compared with CRP.

[Key words] Neutrophil CD64； C-reactive protein； Neonatal sepsis

新生兒由于免疫功能發(fā)育不成熟，感染發(fā)病率及病死率高，目前，亞洲8個(gè)國(guó)家的早發(fā)型新生兒敗血癥病死率為10.4%，晚發(fā)型為8.9%[1]。目前確診新生兒敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)是血培養(yǎng)，但其陽(yáng)性率低，病原體培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，不能發(fā)揮早期診斷作用。因此，迫切需要尋找一種早期診斷新生兒敗血癥可靠而敏感的指標(biāo)，及時(shí)治療以降低病死率，同時(shí)減少不必要的抗生素應(yīng)用來(lái)避免耐藥菌株的產(chǎn)生。本研究通過(guò)對(duì)新生兒敗血癥中性粒細(xì)胞CD64表達(dá)和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）變化的檢測(cè)分析，探討上述兩種指標(biāo)作為單一的檢測(cè)指標(biāo)時(shí)對(duì)新生兒敗血癥早期診斷的價(jià)值。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年8月～2013年5月我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）住院的患兒36例，男20例，女16例；胎齡≥30孕周。將患兒按新生兒敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]分為三組：確診敗血癥組（n=10）：陽(yáng)性的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果以及存在兩種或以上的臨床癥狀或體征。血培養(yǎng)陽(yáng)性中大腸埃希菌4例，金黃色葡萄球菌3例，表皮葡萄球菌2例，腐生葡萄球菌1例；臨床敗血癥組（n=14）：陰性的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，但存在兩種或以上的臨床癥狀或是體征。臨床癥狀和體征包括以下幾點(diǎn)：①呼吸道的疾病，呼吸頻率>60 次/min，或呼吸暫?！?0 s，發(fā)生頻率≥2次/h，或血氧飽和度≤85%。②心血管系統(tǒng)的疾病，心跳<100次/min，面色蒼白或低血壓。③代謝更換：低體溫（直腸溫度<36℃）或高體溫>38℃；食欲欠佳（在24 h內(nèi)給予喂養(yǎng)≥2次，增加的胃殘余量>50%的牛奶容量）；血糖不穩(wěn)定（血糖水平<45 mg/dL 或>125 mg/dL），或代謝性酸中毒（pH<7.25）。④精神反應(yīng)差：昏睡或活動(dòng)量減少。對(duì)照組（n=12）：沒(méi)有任何感染癥狀和體征的新生兒，因?yàn)閼岩善渌膊∵M(jìn)行抽血化驗(yàn)，但未發(fā)現(xiàn)任何疾病。除住院時(shí)間敗血癥組明顯比對(duì)照組時(shí)間長(zhǎng)（P<0.05）外，三組患兒胎齡、體重、入院日齡，Apgar評(píng)分等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本 當(dāng)懷疑存在感染時(shí)，對(duì)敗血癥組患兒行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、CD64指數(shù)以及血培養(yǎng)檢查。對(duì)照組患兒于入院24 h內(nèi)抽取外周血進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2 血培養(yǎng)和CRP水平測(cè)定 所有的血培養(yǎng)都是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行收集的，采用細(xì)菌微生物檢測(cè)系統(tǒng)（美國(guó)BD公司Parsi-panny）檢測(cè)陽(yáng)性血培養(yǎng)結(jié)果。采用免疫熒光定量法檢測(cè)CRP（儀器為韓國(guó)i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀，使用配套試劑），操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 CD64指數(shù)檢測(cè) CD64于流式細(xì)胞儀上檢測(cè)（美國(guó)Beckman Coulter公司EPICS XL4-MCL型流式細(xì)胞儀和CD64-FITC專用試劑盒），每支流式專用試管中加入10 μL異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記的CD64鼠抗人單克隆抗體CD64及同型對(duì)照，再加入全血60 μL，混勻后室溫避光15 min，在Q-PREP上溶血，室溫固定15 min后，置流式細(xì)胞儀上測(cè)定。檢測(cè)時(shí)根據(jù)前向角（FS）和側(cè)向角（SS）散射光信號(hào)設(shè)門(mén)在中性粒細(xì)胞群，上機(jī)時(shí)獲取每份標(biāo)本的細(xì)胞數(shù)為設(shè)門(mén)內(nèi)的細(xì)胞在8 000個(gè)以上，測(cè)定CD64的平均熒光強(qiáng)度（MFI）。

1.2.4血WBC和中性粒細(xì)胞百分比檢測(cè) 采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)（美國(guó)Beckman GEN.S五分類血液分析儀），試劑和質(zhì)控品均為儀器配套產(chǎn)品。并將以下參數(shù)作為鑒定敗血癥的血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：①絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在出生時(shí)<1 800/μL或>6 500/μL；在出生后3～24 h為<7 000/μL或>12 000/μL；在25～48 h為<4 000/μL或>9 000/μL；大于48 h以上，為<2 000/μL或>7 000/μL。②絕對(duì)帶狀核計(jì)數(shù)>1 500/μL。③未成熟中性粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比率≥0.16。④白細(xì)胞計(jì)數(shù)>18 000/μL或<6 000/μL。⑤血小板計(jì)數(shù)<150 000/μL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，對(duì)于滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，分別采用F檢驗(yàn)﹑t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRP、中性粒細(xì)胞表面CD64水平的變化

CRP在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且均<1.0 mg/dL，而且在確診敗血癥組和臨床診斷敗血癥組間也無(wú)明顯差異。確診敗血癥組和臨床診斷敗血癥組的CD64指數(shù)明顯高于對(duì)照組（P<0.01），而且確診敗血癥組明顯高于臨床診斷敗血癥組（P<0.01），見(jiàn)表2。

表2 三組間CRP、中性粒細(xì)胞表面CD64水平（x±s）

注：與對(duì)照組比較：▲：t=13.75，P<0.01；◆：t=5.39，P<0.01。與臨床敗血癥組比較，★：t=8.71，P<0.01

2.2 血液學(xué)指標(biāo)比較

三組檢測(cè)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而三組中絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）表現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)確診敗血癥組明顯低于臨床敗血癥組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 CD64指數(shù)、CRP、血液學(xué)指標(biāo)在新生兒敗血癥診斷中的評(píng)價(jià)

以受試者工作特征（ROC）曲線確定CD64指數(shù)和CRP的最佳截?cái)嘀捣謩e為3.2 mg/dL、1.1 mg/dL（見(jiàn)圖1）。CD64指數(shù)和CRP敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value， NPV）分別為92%、83%、83%、91%和11%、80%、34%、50%，血液學(xué)指標(biāo)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ANC及血小板的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值差異很大，波動(dòng)在18%～53%，見(jiàn)表4。

圖1 CD64、CRP、WBC和中性粒細(xì)胞百分比（Neu%） ROC曲線

表4 CD64指數(shù)、CRP、血液學(xué)指標(biāo)診斷新生兒敗血癥的診斷效能（%）

注：-：資料不齊全

3 討論

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在新生兒敗血癥的認(rèn)識(shí)和診療上做了大量的研究，然而，敗血癥仍然是新生兒死亡最常見(jiàn)的原因之一[3]。新生兒敗血癥發(fā)病急，癥狀不典型，故早期診斷是比較困難的。血培養(yǎng)雖是診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但陽(yáng)性率低，病原菌分離費(fèi)時(shí)又滯后，不能達(dá)到早期診斷的目的，而且上述方法均存在一定的局限性，因此，尋找快速、準(zhǔn)確診斷新生兒敗血癥的生化學(xué)指標(biāo)已成為目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。endprint

一個(gè)準(zhǔn)確的具有較高診斷敏感性、特異性及陰性預(yù)測(cè)值的炎性指標(biāo)對(duì)于新生兒敗血癥診治及避免不必要的抗生素使用是很有價(jià)值的[4]。新生兒局部感染，如肺炎，尿道感染，腦膜炎和小腸壞死性結(jié)腸炎等能夠通過(guò)其他的途徑，比如胸部X線片，尿液分析，腰椎穿刺或是其他檢查相對(duì)輕易地診斷。然而，敗血癥僅能通過(guò)血培養(yǎng)進(jìn)行確診，這個(gè)結(jié)果至少需要48 h才能得到，故不能達(dá)到早期診斷的目的。因此，在本研究中，我們僅評(píng)價(jià)比較了CD64指數(shù)﹑CRP和血液學(xué)參數(shù)作為單一的檢測(cè)指標(biāo)在新生兒敗血癥早期診斷中的準(zhǔn)確性，這和之前的研究將新生兒敗血癥和局部感染進(jìn)行比較分析[5]不同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加接近實(shí)際情況。

關(guān)于血液學(xué)參數(shù)，我們的結(jié)果表明在三組中，僅有ANC有明顯差異。已經(jīng)得到證實(shí)的是血液學(xué)參數(shù)如單獨(dú)的白細(xì)胞和未成熟中性粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值（I/T）不能用來(lái)作為確診敗血癥和指導(dǎo)抗生素使用的依據(jù)[6]。我們的初步結(jié)果提示白細(xì)胞和I/T比值敏感性和特異性變異很大，波動(dòng)范圍從18%～53%，與之前的研究相似[6]。然而，I/T≥0.2一般被認(rèn)為具有很高的敏感性，在白細(xì)胞減少癥或是中性粒細(xì)胞減少癥診斷中被認(rèn)為具有較高的特異性[6]。同樣，我們的研究表明確診敗血癥組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（4 322/μL）明顯少于臨床敗血癥組（9 099/μL）。但是，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和ANC的變化除了受到感染的影響，還有許多其他影響因素，如新生兒的年齡、血抽樣法、分娩方式、母親高血壓和患兒性別等。在我們的研究中，ANC的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值變化范圍從41%～53%，提示單獨(dú)的ANC檢測(cè)不是新生兒敗血癥的敏感實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，這點(diǎn)與之前的研究結(jié)果相似[7]。在本研究中，很難評(píng)估I/T作為炎性指標(biāo)的準(zhǔn)確性，因?yàn)楸狙芯考{入的患兒未進(jìn)行未成熟中性粒細(xì)胞（帶狀核細(xì)胞）的計(jì)數(shù)。而且，在本研究中，也不能夠評(píng)估血小板的敏感性和PPV，因?yàn)闆](méi)有血小板計(jì)數(shù)<150 000/μL而培養(yǎng)確診的病例，同時(shí)，和其他血液學(xué)參數(shù)相似，血小板的NPV僅為50%。

CRP是一種急性期時(shí)相蛋白，是非特異性炎性指標(biāo)。CRP濃度在感染開(kāi)始后24 h左右開(kāi)始升高，在36～50 h之間達(dá)到高峰，并在感染的整個(gè)過(guò)程保持升高[8]，在感染開(kāi)始的24 h內(nèi)，用CRP來(lái)早期診斷感染是有一定的局限性的。因此，在感染24 h后需要一系列的檢測(cè)措施來(lái)診斷感染[9]，表現(xiàn)為在早產(chǎn)兒入院時(shí)，CRP的敏感性和NPV在入院24 h后采用連續(xù)的檢測(cè)法將大大升高[10]。本組資料CRP檢測(cè)新生兒敗血癥敏感度、特異度、PPV、NPV分別為11%、80%、34%和50%，均低于CD64，這可能與急性期時(shí)相蛋白在體內(nèi)受影響因素較多有關(guān)。

CD64是免疫球蛋白IgG的Fc段受體，屬免疫球蛋白超家族的成員。CD64在外周血中主要分布于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹(shù)突細(xì)胞表面，而在中性粒細(xì)胞表面低水平表達(dá)，當(dāng)受到細(xì)菌脂多糖和粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾素-1等因子刺激時(shí)，可使CD64在中性粒細(xì)胞表面大量表達(dá)[11]，在急性感染1 h內(nèi)出現(xiàn)應(yīng)答，是中性粒細(xì)胞產(chǎn)生包裹和吞噬細(xì)菌的早期信號(hào)，因此，病毒感染時(shí)，CD64表達(dá)并不升高。在我們的研究中，納入的新生兒的癥狀和體征持續(xù)時(shí)間均在24 h內(nèi)，CD64的敏感性，特異性，PPV和NPV分別為92%， 83%，83%和91%，均高于CRP，這可能與CRP通常在細(xì)菌感染24 h后開(kāi)始升高，而中性粒細(xì)胞CD64指數(shù)則在感染1 h內(nèi)就升高有關(guān)。

雖然診斷效能包括敏感性、特異性、PPV和NPV，但當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的準(zhǔn)確性和有效性時(shí)，一個(gè)高敏感性和高NPV的指標(biāo)對(duì)診斷新生兒感染是最重要的，因?yàn)椋姓嬲腥镜男律鷥憾夹枰獪?zhǔn)確的診斷和治療。而且，可接受的特異性需要>80%，從而使不必要的抗生素使用率降到最低[12]。在本研究中，我們選擇了CD64的截?cái)嘀禐?.2 mg/dL，從而能得到均>80%的敏感性，特異性，PPV和NPV。本研究選擇CD64的截?cái)嘀禐?.2 mg/dL和Davis等[13]研究選擇的截?cái)嘀禐?.02 mg/dL比較接近，他們的研究顯示，對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性的新生兒敗血癥患者，CD64指數(shù)敏感性80%，特異性為79%。

之前的研究報(bào)告顯示，CD64診斷敗血癥的準(zhǔn)確性是在嬰兒期24 h后[4]。然而，最新的研究表明，在開(kāi)始懷疑感染后24 h內(nèi)測(cè)量CD64指數(shù)用來(lái)早期診斷敗血癥是非?？煽康模哂休^高的敏感性，特異性，PPV和NPV，這說(shuō)明了CD64作為單獨(dú)的檢測(cè)指標(biāo)來(lái)診斷新生兒敗血癥是一個(gè)有用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)CD64截?cái)嘀等?.2 mg/dL，而CRP取1.1 mg/dL，CD64指數(shù)ROC曲線下面積（0.956）明顯高于CRP（0.528），表明CD64是新生兒嚴(yán)重細(xì)菌感染的一個(gè)有效標(biāo)志。而且應(yīng)用流式細(xì)胞數(shù)檢測(cè)所需標(biāo)本量少（<100 μL），操作簡(jiǎn)便易行，需時(shí)短（<60 min）。因此，中性粒細(xì)胞CD64表達(dá)對(duì)早期診斷新生兒敗血癥，判斷病情，評(píng)價(jià)預(yù)后具有很高的臨床價(jià)值。

總而言之，我們初步的研究結(jié)果表明，CD64指數(shù)的敏感性和特異性均高于CRP和常規(guī)炎性指標(biāo)的檢測(cè)項(xiàng)目。然而，由于本實(shí)驗(yàn)的研究例數(shù)有限，故存在一定的局限性，在臨床診斷上仍需結(jié)合具體表現(xiàn)和其他炎性指標(biāo)的相關(guān)檢測(cè)。對(duì)于考察新生兒敗血癥早期確診的單一檢測(cè)指標(biāo)，CD64指數(shù)相比CRP是一個(gè)更加可靠的診斷指標(biāo)。

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（收稿日期：2014-03-18）endprint

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（收稿日期：2014-03-18）endprint

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