丹紅注射液治療血管性癡呆的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)

易少凌，陳伶俐

(廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心，廣東廣州 510520)

血管性癡呆 (vascular dementia，VD)是由各種腦血管病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征，是一種慢性的進(jìn)行性疾病。其臨床表現(xiàn)除神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外，尚有系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為。近年來(lái)隨著人口的老齡化，VD發(fā)病漸有上升趨勢(shì)，在中國(guó)老年人中癡呆的發(fā)病率達(dá)3.9%，其中血管性癡呆占68.5%［1］，在我國(guó)VD已超越AD成為最常見(jiàn)癡呆病類型［2］。這不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，也給病員家庭、社會(huì)及國(guó)家增添了沉重的負(fù)荷。據(jù)國(guó)外資料報(bào)道，VD是迄今為止唯一可防治的癡呆，如早期治療會(huì)具有可逆性［3］。

丹紅注射液為活血化瘀中藥丹參和紅花提取物制成的復(fù)方制劑。唇形科植物丹參含有有效成分丹酚酸和丹參酮，丹酚酸B能增加三磷酸腺苷(ATP)含量，提高線粒體電位、抑制細(xì)胞色素釋放、降低鈣濃度和氧自由基 (ROS)生成，抑制凋亡過(guò)程上調(diào)的凋亡因子的表達(dá)，進(jìn)而干擾Aβ的形成和沉積，達(dá)到抗氧化，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮其抗癡呆的實(shí)用價(jià)值［4］。而另一成分紅花則可抑制血小板黏附、聚集，激活并釋放TXA2，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放PGI2，維持外周循環(huán)中TXA2/PGI2的動(dòng)態(tài)平衡，改善舒血管介質(zhì)和縮血管介質(zhì)的平衡失調(diào)，保護(hù)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能［5］。但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)中，大部分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都是自發(fā)進(jìn)行的小規(guī)模臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)零散、規(guī)模較小、說(shuō)服力不足。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，檢索公開(kāi)發(fā)表的丹紅注射液治療血管性癡呆的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，對(duì)其療效進(jìn)行全面論證。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (randomized controlled trials，RCTs)，是否采取盲法不限。剔除數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)有誤以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.2 患者類型 性別不限，年齡53～96歲。所有病例符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》、衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》或者美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)(APA)的《神經(jīng)病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-IV)等公認(rèn)、權(quán)威的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療，對(duì)照組為單純化學(xué)藥物常規(guī)治療，包括阿司匹林、西比靈、腦復(fù)康、能量合劑、維生素C、尼莫地平、吡拉西坦、腦功能代謝藥、血管擴(kuò)張藥、能量合劑、維生素等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確，至少包括以下結(jié)局指標(biāo)中的一項(xiàng):治療的有效率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)的評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力量表 (ADL)的評(píng)分、Bless-Roth行為量表 (BRS)的評(píng)分。

1.2 檢索策略 電子檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、數(shù)字化期刊全文庫(kù) (Wanfang)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBM))、MEDLINE、SCI Expanded、EMBase、PubMed，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2013年8月31日。外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索語(yǔ)種限制為英文。中文檢索詞為:血管性癡呆、丹紅。英文檢索詞為:vascular dementia、Danhong。手工檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由2名評(píng)價(jià)者完成。兩名評(píng)價(jià)者分別按照檢索策略獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索，通過(guò)閱讀文題和摘要初步篩選出符合條件的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，使用統(tǒng)一的表格提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，然后互相核對(duì)。如有分歧，由2位評(píng)價(jià)者討論統(tǒng)一。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.0版關(guān)于RCTs的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。(1)隨機(jī)方法是否正確;(2)分配隱藏是否充分;(3)盲法:是否對(duì)參與者、實(shí)施者、結(jié)局評(píng)價(jià)者采用盲法;(4)是否失訪或退出;(5)是否采用了意向性處理 (ITT)分析。以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足，每一類偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)為A級(jí);一類或多類標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足或偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知，評(píng)為B級(jí);一類或多類標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，偏倚為高風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (SMD)，兩者均以95%置信區(qū)間 (CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn) (Chi-square test)。如各研究間不存在異質(zhì)性 (P＞0.10，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;反之則根據(jù)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析，對(duì)異質(zhì)性來(lái)源不明的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概要 按照檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)20篇。通過(guò)閱讀全文，排除14篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、信息不全或錯(cuò)誤的研究，最終納入6項(xiàng)［6－11］研究，共473例患者。

2.2 納入研究一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表1～2。所有納入研究均在中國(guó)進(jìn)行，均對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況 (包括年齡、性別、病程)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)顯著性。5項(xiàng)研究［6-10］提及隨機(jī)分組，其中1項(xiàng)研究［9］采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，4項(xiàng)研究［6-8，10］未描述具體隨機(jī)方法;另有1項(xiàng)研究［11］未提及“隨機(jī)”字樣。所有納入的6項(xiàng)研究［6-11］均未描述是否采用盲法和分配隱藏，均無(wú)退出和失訪。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality assessment of methodology of included studies

2.3 有效率比較 (圖1) 4項(xiàng)研究［7-9，11］報(bào)道了有效率，共有311例患者，其中采用丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療的有159例患者，單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療的有152例患者，各組間無(wú)異質(zhì)性差異 (P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療相比，丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療組治療血管性癡呆更有效，兩組有效率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (OR=3.65，95%CI［1.98，6.73］，P ＜0.0001)。

圖1 丹紅注射液治療血管性癡呆有效率的Meta分析Fig.1 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on effective rate

2.4 生活質(zhì)量改善比較

2.4.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 僅2項(xiàng)研究［6，10］報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分，且2項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性差異 (P=0.01，I2=85%)，故未進(jìn)行Mate分析。

2.4.2 簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表 (MMSE)的評(píng)分(圖2) 6項(xiàng)研究［6-11］均報(bào)道了MMSE評(píng)分，但其中1項(xiàng)研究［9］未報(bào)道總分，無(wú)法與其它5項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析。5項(xiàng)研究共有390例患者，其中采用丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療的有198例患者，單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療的有192例患者，各組間存在異質(zhì)性差異 (P＜0.00001，I2=91%)，但差異來(lái)源未知，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療相比，丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療組患者的MMSE評(píng)分更高，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (SMD=0.68，95%CI［－0.02，1.37］，P=0.06)。

圖2 丹紅注射液治療血管性癡呆MMSE評(píng)分的Meta分析Fig.2 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on MMSE score

2.4.3 日常生活活動(dòng)能力量表 (ADL)評(píng)分 (圖 3) 3項(xiàng)研究［7-8，11］報(bào)道了ADL評(píng)分，其中采用丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療的有116例患者，單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療的有112例患者，各組間存在異質(zhì)性差異 (P=0.0005，I2=87%)，但差異來(lái)源未知，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療相比，丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療組患者的ADL評(píng)分更高，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (SMD=1.11，95%CI［0.32，1.90］，P=0.006)。

圖3 丹紅注射液治療血管性癡呆ADL評(píng)分的Meta分析Fig.3 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on ADL score

2.4.4 Blessed-Roth行為量表 (BRS)評(píng)分 3項(xiàng)研究［6，9-10］報(bào)道了BRS評(píng)分，其中采用丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療的有128例患者，單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療的有120例患者，各組間異質(zhì)性差異較小 (P=0.18，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療相比，丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療組患者的BRS評(píng)分更高，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(SMD=0.96，95%CI［0.69，1.22］，P ＜0.00001)。見(jiàn)圖4。

圖4 丹紅注射液治療血管性癡呆BRS評(píng)分的Meta分析Fig.4 Meta analysis of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on BRS score

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析。結(jié)果顯示，納入研究呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

圖5 丹紅注射液治療血管性癡呆有效率的漏斗圖Fig.5 Funnel plot of Danhong Injection in the treatment for vascular dementia on effective rate

3 討論

丹紅注射液為活血化瘀中藥丹參和紅花提取物制成的復(fù)方制劑。目前僅在我國(guó)境內(nèi)使用，所有研究均針對(duì)我國(guó)人群，納入的6項(xiàng)研究也均為國(guó)內(nèi)期刊公開(kāi)發(fā)表的。本研究采用Meta分析方法對(duì)已發(fā)表的臨床研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療相比，丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療可以提高有效率、改善智能精神狀態(tài)、增強(qiáng)日常生活活動(dòng)能力、提高患者生活質(zhì)量。

對(duì)神經(jīng)功能缺損評(píng)分、MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分進(jìn)行Meta分析時(shí)，各納入研究間異質(zhì)性較大，其原因可能與干預(yù)措施使用的化學(xué)藥物種類不同、藥物使用量不一致和研究者評(píng)分時(shí)導(dǎo)致的主觀性誤差有關(guān)。但文獻(xiàn)未對(duì)評(píng)分情況進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，因此無(wú)法進(jìn)行亞組分析，本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究存在一定的局限性，主要原因?yàn)榧{入的研究數(shù)量較少僅6項(xiàng)研究，且研究的樣本量都較小，這會(huì)導(dǎo)致檢驗(yàn)效能低;僅一項(xiàng)研究提到隨機(jī)分組方法，所有研究均未提及盲法和分配隱藏的情況，原始研究的方法學(xué)質(zhì)量不高使得這些研究的準(zhǔn)確性存疑，這會(huì)導(dǎo)致本系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的應(yīng)用受到限制;納入研究所使用丹紅注射液的用量和時(shí)間不一致，以及所使用化學(xué)藥物的種類不同，會(huì)對(duì)最終的結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生一定的影響;漏斗圖分析顯示存在發(fā)表偏倚，這可能是因?yàn)殛幮越Y(jié)果的研究未能發(fā)表。

綜上所述，丹紅注射液聯(lián)合化學(xué)藥物常規(guī)治療血管性癡呆優(yōu)于單純采用化學(xué)藥物常規(guī)治療方案，表明丹紅注射液對(duì)治療血管性癡呆有一定的輔助作用。但本研究納入的研究數(shù)量少、樣本量小且質(zhì)量不高，導(dǎo)致本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論可能存在一定的偏倚，尚需進(jìn)一步開(kāi)展大樣本多中心的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，從而提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量。

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