來曲唑和克羅米芬用于多囊卵巢綜合征促排卵效果的比較

譚秋慧 鄭文玲

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，發(fā)病率為5% ～10%［1］，占無排卵性不孕的 30% ～60%［2］，多囊卵巢綜合征患者的促排卵方案已成為困擾婦產(chǎn)科臨床醫(yī)生的一個難題?？肆_米芬(Clomiphene Cifitrate，CC)是一線促排卵藥。但CC用來治療PCOS患者時，15% ～20%的患者持續(xù)無排卵，接近30%的患者出現(xiàn)卵泡黃素化未破裂綜合征(Luteinized Unrupture Follicle Syndrome，LUFS)。來曲唑(Letrozole，LE)是第三代芳香化酶抑制劑，近年來被用作誘導排卵或促超排卵的新藥，但其促排卵效果及理想的用藥劑量尚無共識。本文旨在通過臨床觀察，了解不同劑量來曲唑和克羅米芬的促排卵效果，為PCOS患者促排卵方案的選擇提供一定的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年1月～2013年6月在我院門診就診，擬促排卵治療的多囊卵巢綜合征患者90例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為2.5 mg來曲唑組(A組)和5.0 mg來曲唑組(B組)、克羅米芬組(C組)，每組30例。來曲唑組在征得患者同意后采用來曲唑促排卵治療。各組患者在年齡、不孕年限、體重指數(shù)等一般資料方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)，見表1。

表1 各組一般情況比較(±s)

表1 各組一般情況比較(±s)

注:組間比較，均p＞0.05

組別 n 年齡(歲)不孕年限(年)BMI(kg/m2)A組30 27.2 ±3.1 3.4 ±1.5 26.6 ±2.3 B 組 30 27.1 ±3.4 3.3 ±1.5 26.7 ±2.1 C組30 26.9 ±2.8 3.3 ±1.6 26.4 ±1.9

納入標準:①診斷符合2003年鹿特丹修正的標準［3］:稀發(fā)排卵或無排卵;高雄激素的臨床表現(xiàn)和或高雄激素血癥;超聲表現(xiàn)為多囊卵巢(一側或雙側卵巢內(nèi)直徑為2～9 mm的卵泡數(shù)量≥12個，和或卵巢體積＞10 ml);上述3條中符合2條，并排除先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤;②年齡≤35歲;③經(jīng)輸卵管通暢性檢查(子宮輸卵管碘油造影術或腹腔鏡手術)證實至少一側輸卵管通暢;④3個月內(nèi)未用過任何促排卵藥物治療;⑤患者知情同意。

排除標準:①合并有甲狀腺疾病、糖尿病等內(nèi)科合并癥;②因高泌乳素血癥、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)等引起的排卵障礙疾病;③B超檢查提示為子宮內(nèi)膜異常病變，或子宮畸形、子宮肌瘤及附件包塊;④嚴重的肝、腎功能異常;⑤丈夫精液常規(guī)中重度異常;⑥一方接觸致畸量的射線、毒物、藥物并處于作用期。

1.2 治療方法

各組患者均于月經(jīng)來潮第3天或黃體酮撤藥性出血第3天起，A組和B組分別服用來曲唑(恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，商品名:芙瑞)2.5 mg/d、5.0 mg/d，連續(xù) 5 d，C 組服用克羅米芬50 mg/d，連續(xù)5 d。停藥第3天(月經(jīng)周期第10天)行陰道超聲監(jiān)測，隔天1次。當最大卵泡平均直徑≥14 mm時開始監(jiān)測尿LH峰，直至出現(xiàn)尿LH峰或血LH峰。當出現(xiàn)尿或血LH峰時，抽血查LH、E2和P，肌注HCG 10 000 U，指導同房。HCG注射后48 h經(jīng)陰道B超證實卵泡是否破裂。

尿LH檢測:采用大衛(wèi)排卵檢測試條(潤和生物醫(yī)藥科技有限公司)，每天測尿3次(每8小時1次)。出現(xiàn)尿LH峰的標準:檢測線深于或等于對照線。如果卵泡足夠大，而尿LH峰未出現(xiàn)，可抽血查血LH峰結合判斷。

1.3 臨床觀察指標

①經(jīng)陰道超聲測定。HCG日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)、計算卵泡成熟所需天數(shù)。②計算排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、OHSS率、LUFS率。妊娠率包括生化妊娠、臨床妊娠及異位妊娠。妊娠診斷:若HCG 10 000 U注射后14 d尚未有月經(jīng)來潮，即行妊娠檢查，如陽性則為生化妊娠。排卵后5周行B超檢查，如證實宮內(nèi)妊娠囊并有胎心搏動，則為臨床妊娠。③生殖激素的測定。于HCG注射日抽血，用化學發(fā)光法測定血LH、E2、P水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

所得數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0進行處理分析，計量資料以平均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間樣本均數(shù)的比較采用單因素ANOVA方差分析，兩兩比較采用LSD－t檢驗法。計數(shù)資料采用卡方檢驗，結果以百分比表示。p＜0.05為具有顯著性差異。

2 結果

2.1 子宮內(nèi)膜厚度及卵泡發(fā)育情況

見表2。

表2 HCG注射日各項指標的比較(±s)

表2 HCG注射日各項指標的比較(±s)

注:與 A 組比較，1)p＜0.05;與 B 組比較，2)p＜0.05

組別 n 成熟卵泡數(shù)(個)卵泡成熟所需天數(shù)(d)子宮內(nèi)膜厚度(mm)A組30 1.2 ±0.5 13.9 ±1.5 9.2 ±1.1 B 組 30 1.2 ±0.4 14.1 ±1.5 9.1 ±1.4 C 組 30 1.3 ±0.6 14.7 ±1.7 7.1 ±0.81)2)

2.2 HCG日性激素的比較

見表3。

表3 各項性激素的比較(±s)

表3 各項性激素的比較(±s)

注:組間比較，均p＞0.05

組別 n LH(IU/L)E2(pg/ml)P(ng/ml)A組30 36.4 ±1.9 292.8 ±10.8 0.48 ±0.06 B 組 30 36.2 ±2.2 292.4 ±9.6 0.49 ±0.07 C組30 37.1 ±1.6 297.7 ±11.1 0.50 ±0.06

2.3 排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、OHSS率、LUFS率的比較

見表4。

表4 排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率、LUFS率的比較 (n，%)

3 討論

PCOS是一種女性常見的以卵泡發(fā)育障礙、雄激素過多和胰島素抵抗為特征的生殖內(nèi)分泌疾病。對于PCOS引起的排卵障礙，目前多采用克羅米芬、來曲唑、促性腺激素、GnRHa等藥物促排卵?？肆_米芬目前仍是一線促排卵藥物，促排卵率可高達75% ～80%，但6個周期的累計妊娠率卻僅為40%～45%。CC排卵率高而妊娠率低、流產(chǎn)率高，與其對卵母細胞、子宮內(nèi)膜、宮頸黏液的不良影響有關［4］。研究發(fā)現(xiàn)CC可能對宮頸的雌激素受體產(chǎn)生影響，降低宮頸黏液的質量和數(shù)量［5］;CC亦可能影響到子宮內(nèi)膜的生長，降低子宮內(nèi)膜的厚度［6－8］，使之與胚泡發(fā)育不同步，從而影響胚泡的著床和胚胎發(fā)育，導致臨床妊娠率較低［9］。在本研究中，我們也發(fā)現(xiàn)使用CC患者的子宮內(nèi)膜較薄，但2組來曲唑患者的子宮內(nèi)膜均較厚，這與BURUAH等［10］的報道一致。目前發(fā)現(xiàn)來曲唑半衰期短，通過抑制外周雌激素的產(chǎn)生而起作用，因此對子宮內(nèi)膜及宮頸黏液影響小［11］。MITWALLY 等［12］于 2001 年首次報道了來曲唑用于CC抵抗患者的治療，并取得良好的效果。停藥后很快會建立起正常的負反饋調(diào)節(jié)作用，也不易引起多個卵泡發(fā)育，因而不易導致多胎妊娠或引起嚴重的OHSS［13］。本研究中來曲唑組患者無一例發(fā)生多胎妊娠或OHSS。同時我們發(fā)現(xiàn)，來曲唑組的排卵率較CC組明顯增高，這與ATAY等的報道一致［14］。

理論上，來曲唑可能較CC有更大的優(yōu)勢，因為其沒有CC的外周抗雌激素作用。AL－OMARI等［15］報道了最大的一項來曲唑用于CC抵抗患者的研究，發(fā)現(xiàn)2.5 mg來曲唑排卵率達84.4%，周期妊娠率達19%。但目前為止，芳香化酶抑制劑運用于無排卵性不孕或作為另一種一線誘發(fā)排卵藥物還沒有獲得批準，其排卵時的最適劑量也存在爭議。有報道來曲唑5.0 mg/d×5 d比2.5 mg/d×5 d的劑量有較多的優(yōu)勢卵泡發(fā)育和較高的妊娠率［16］，但7.5 mg/d的劑量并不比5.0 mg/d更有效［17］。本研究中發(fā)現(xiàn)，5.0 mg/d和2.5 mg/d劑量的來曲唑的優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率、妊娠率、多胎妊娠率、OHSS率、子宮內(nèi)膜厚度等均無顯著性差異，從經(jīng)濟及最低有效劑量的用藥原則來說，用2.5 mg/d來曲唑促排卵更合理。

綜上所述，目前CC仍是促排卵的一線藥物，但來曲唑作為一種新型促排卵藥物在不孕領域有很好的應用前景。本研究中，來曲唑組患者的子宮內(nèi)膜厚度較CC明顯增加，且獲得較高的排卵率，且無一例多胎妊娠及OHSS的發(fā)生，值得在臨床上大力推廣。從用藥原則的角度看，用2.5 mg/d來曲唑促排卵更合理更經(jīng)濟。

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