加味柴芍六君子湯聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌臨床觀察

徐森華， 徐成興， 瞿春霞， 黃云勝

原發(fā)性肝癌（PHC）為我國常見的惡性腫瘤之一，死亡率高，僅次于胃、食管癌，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位。肝動脈栓塞化療（TACE）被接受為目前非手術(shù)治療的首選方法［1］。TACE往往會出現(xiàn)一系列的栓塞后綜合征，并且多數(shù)晚期患者多伴有肝功能儲備不良，代償能力較低等，影響了TACE的治療效果，影響患者的預(yù)后。單一的栓塞治療有其局限性，與化療藥同用會發(fā)生不良反應(yīng)，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法來彌補(bǔ)單一治療所帶來的不足，改善患者的預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年1月—2012年12月我科住院患者120例。所有患者均符合衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011 年版）》［2］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例（草案）》［3］對肝癌患者行TACE治療適應(yīng)證的規(guī)定。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分配入組，分為常規(guī)TACE組（常規(guī)組）和加味柴芍六君子湯聯(lián)合TACE組（聯(lián)合組），兩組各納入患者60例，治療期間各剔除6例，最終各有54例患者完成臨床觀察。聯(lián)合組54例中，男39例，女15例，年齡為50～68歲，平均（58±10）歲，平均病程（2.84±1.33）年；常規(guī)組 54例中，男 40例，女 14例，年齡為52～69歲，平均（57±11）歲，平均病程（2.15±2.01）年，全部患者在治療前均進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)、凝血酶原時間、AFP檢測及心電圖檢查。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組性別、年齡、病程、臨床分期等一般資料分布均衡（P＞0.05），具有可比性。隨訪時間為治療結(jié)束后6個月，108例患者均獲得隨訪。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療 應(yīng)用飛利浦FB20型DSA，Yashiro導(dǎo)管。采用Seldinger技術(shù)，選擇股動脈入路，術(shù)中選用5 F RH、Yashiro導(dǎo)管依次行腹腔動脈、肝總動脈造影，明確腫瘤大小、數(shù)量、位置及血供，必要時經(jīng)腸系膜上動脈造影行間接門靜脈造影。使用同軸導(dǎo)管技術(shù)應(yīng)用2.6 F Progreat微導(dǎo)管。術(shù)中予 OXA 60～75 mg/m2，5-Fu 0.75～1.0 g/m2，表阿霉素50～60 mg行肝動脈灌注。表阿霉素10～20 mg與超液化碘油3～20 ml制成懸乳液，或（和）明膠海綿細(xì)條栓塞治療。治療結(jié)束后，予常規(guī)補(bǔ)液、支持、對癥治療。術(shù)后根據(jù)肝功能條件每1～2個月給予重復(fù)TACE治療。所有患者均不行全身化療。

1.2.2 加味柴芍六君子湯加減治療 聯(lián)合組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上在第1次介入治療結(jié)束后加用加味柴芍六君子湯加減治療。基本方：柴胡10 g，白芍30 g，炒白術(shù) 10 g，茯苓 10 g，黨參 10 g，制半夏 10 g，陳皮 10 g，白花蛇舌草 30 g，半枝蓮 30 g，八月扎30 g，女貞子 15 g，旱蓮草 15 g，生山楂 15 g，雞內(nèi)金10 g，生米仁30 g，炙甘草5 g。隨證加減：黃疸者加茵陳30 g，田基黃30 g；腹水者加茯苓皮30 g，車前子30 g；便干者加瓜蔞仁15 g，郁李仁15 g；出血傾向者加仙鶴草30 g，花蕊石15 g。中藥由我院中藥房提供，每日1劑，常規(guī)煎煮為300 ml，分 2次口服。常規(guī)組不給予中藥治療。服藥1個月為1療程，連服3～6個療程。

1.2.3 觀察指標(biāo)及療效評價

1.2.3.1 腫瘤客觀療效：所有患者于TACE治療前后相隔4周以上的2次增強(qiáng)CT（或增強(qiáng)MRI）檢測腫瘤病灶大小的改變。按mRECIST［4］療效評價標(biāo)準(zhǔn)：基線測量肝內(nèi)病灶最長徑，多發(fā)病灶選擇2個可測量的最大病灶為靶病灶，計算2個病灶最長徑之和。TACE治療后隨診增強(qiáng)CT或MRI，測量靶病灶動脈期強(qiáng)化部分的最長徑或最長徑之和，與基線測量可不在同一軸線上，并盡可能避開液化壞死和碘油聚集區(qū)域。完全緩解（CR）指所有靶病灶動脈期強(qiáng)化消失；部分緩解（PR）指與基線相比，所有靶病灶存活腫瘤最長徑總和縮小30%以上；疾病進(jìn)展（PD）指靶病灶存活腫瘤最長徑總和增加20%以上并長徑絕對值增加5 mm以上，和（或）出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）指病灶縮小未達(dá)PR或增加未至PD?？陀^反應(yīng)率為以CR+PR占患者總數(shù)的比例。

1.2.3.2 中醫(yī)癥候評估：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］進(jìn)行癥狀分級及療效評定：臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著改善，積分下降1/3～2/3為部分改善，積分下降＜1/3為無改善。觀察的臨床癥狀為腹痛、發(fā)熱、嘔吐、乏力。

1.2.3.3 生存質(zhì)量評估：按照WHO制定的KPS體力狀況計分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估［6］。增加10分以上為提高，減少10分以上者為降低，增加及減少未超過10分者為穩(wěn)定。

1.2.3.4 免疫指標(biāo)的變化：所有患者在首次TACE治療前，末次TACE治療后抽取靜脈血。采用ELISA法，將標(biāo)準(zhǔn)品倍比稀釋，分別在450 nm處測吸光度（A值），繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，測定各標(biāo)本A450值，從中求出每個標(biāo)本的相關(guān)因子濃度，以檢測患者外周血血清中Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2和Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-10的表達(dá)。

1.2.3.5 不良反應(yīng)評估：兩組患者治療后不良反應(yīng)均按 《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評估［7］。 主要觀察骨髓毒性、食欲、體溫、血象、胃腸道反應(yīng)、肝功能等。

1.2.4 隨訪 所有病例均隨訪6個月，記錄生存率及肝功能衰竭發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計。計量資料用t檢驗，等級資料用Ridit檢驗，計數(shù)資料用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 腫瘤客觀療效比較 共有108例患者順利完成3個療程的TACE術(shù)治療，并在治療結(jié)束后進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，根據(jù)CT結(jié)果進(jìn)行臨床療效評價。結(jié)果顯示，所有病例有不同程度的碘油沉積，肝臟腫瘤呈現(xiàn)部分或全部壞死。兩組結(jié)果見表1。

表1 腫瘤客觀療效評價

2.1.2 生存質(zhì)量評估及中醫(yī)癥候評估 治療3個療程后，兩組患者的臨床癥狀（腹痛、發(fā)熱、嘔吐、乏力）與治療前比較都有明顯改善，較治療前積分均顯著下降 （P＜0.05），且聯(lián)合組明顯優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS評分均有所提高（P＜0.05），而聯(lián)合組明顯高于常規(guī)組 （P＜0.05）（見表 2）。

表2 生存質(zhì)量評估及中醫(yī)癥候評估 ±s，分）

表2 生存質(zhì)量評估及中醫(yī)癥候評估 ±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05，與常規(guī)組比較，bP＜0.05

組別（n） KPS評分 中醫(yī)癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（54） 70.22±2.02 76.17±1.84ab7.00±0.40 4.56±0.26ab常規(guī)組（54） 69.38±1.18 68.22±1.65 7.21±0.42 5.13±0.35a

2.2 外周血清Th1/Th2水平比較

聯(lián)合組治療后Th1/Th2比值高于治療前 （P＜0.05）。聯(lián)合組治療后Th1/Th2比值高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 外周血Th1/Th2比值水平評估 （ng/L，s）

表3 外周血Th1/Th2比值水平評估 （ng/L，s）

注：與治療前比較，aP＜0.05，與常規(guī)組比較，bP＜0.05

免疫因子 聯(lián)合組 常規(guī)組治療前 治療后 治療前 治療后Th1 IFN-γ 89.94±7.85 110.54±8.96 88.62±10.65 87.75±6.54 IL-2 523.54±32.68 633.47±37.96 522.08±46.75521.37±54.21 Th2 IL-4 47.68±2.65 40.75±6.88 42.63±7.51 43.82±6.32 IL-10 138.53±13.35 130.75±23.54 123.43±8.65 125.78±10.61 Th1/Th2 3.30±0.35 4.34±0.58ab 3.72±0.46 3.71±0.72

2.3 不良反應(yīng)

經(jīng)統(tǒng)計分析，骨髓毒性方面，聯(lián)合組與常規(guī)組相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。肝功能毒性和消化道反應(yīng)及發(fā)熱、心律失常發(fā)生率方面，聯(lián)合組明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.4 隨訪

隨訪半年，聯(lián)合組生存50例，生存率為92.6%，常規(guī)組生存45例，生存率為83.3%，兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪半年聯(lián)合組未出現(xiàn)肝功能衰竭，常規(guī)組出現(xiàn)肝功能衰竭1例，兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)情況比較 （例）

3 討論

PHC是我國常見的惡性腫瘤之一，治療方法較多［8-9］。TACE是中晚期不能手術(shù)切除的PHC患者首選的治療方法，廣泛應(yīng)用于臨床［10］。 沈海洋等［11］認(rèn)為多次重復(fù)TACE治療可誘導(dǎo)肝外側(cè)支動脈的發(fā)生，進(jìn)而影響TACE療效。短時間內(nèi)多次TACE對肝功能損傷構(gòu)成威脅，同時又會出現(xiàn)栓塞后綜合征（諸如發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛、食欲不振等癥狀）。本研究顯示，聯(lián)合組客觀反應(yīng)率為66.7%，常規(guī)組為53.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后聯(lián)合組患者肝功能受損明顯低于常規(guī)組 （P＜0.05），提示加味柴芍六君子湯有協(xié)同增效抑制腫瘤生長作用并有助于肝功能恢復(fù)和減少消化道反應(yīng)，發(fā)熱、心律失常等不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量。

我科根據(jù)多年腫瘤臨床經(jīng)驗并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論概括出中晚期PHC治療大法，即“疏肝扶正，解毒抗癌”。采用的加味柴芍六君子湯中，柴胡、白芍重在疏肝柔肝，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛，二者配伍一散一收，頗符合肝的生理特性。六君子湯又能健脾和胃，與柴芍合用，共奏疏肝理氣、健脾和胃之功。配伍白花蛇舌草、半枝蓮可加強(qiáng)抗腫瘤療效［12］。半枝蓮含有半枝蓮多糖（SPSS），能提高化療藥物抑瘤率，提高單核吞噬細(xì)胞功能和IL-2，THF-α活性，認(rèn)為對CTX的增效減毒作用可能是通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能實現(xiàn)的［13］。此外，采用中醫(yī)辨證配合介入綜合治療，對提高肝癌的總體療效及防治不良反應(yīng)具有重要作用。

PHC患者介人治療后免疫功能狀態(tài)是另一個值得關(guān)注的問題。最近的研究還提示，HCC患者TACE治療后外周血Treg水平是判斷預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。在機(jī)體的抗瘤免疫反應(yīng)中，Th1增強(qiáng)機(jī)體的抗瘤免疫反應(yīng)，Th2細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長［14］。本研究應(yīng)用加味柴芍六君子湯聯(lián)合TACE術(shù)治療HCC，與單純TACE術(shù)相比，聯(lián)合組Th1/Th2比值高于治療前（P＜0.05）；組間比較亦有顯著性差異（P＜0.05）。由此可見，加味柴芍六君子湯具有協(xié)同增效作用，能有效改善患者的臨床癥狀，特別是對術(shù)后患者出現(xiàn)的腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀，同時減少肝功能損害及心律失常的發(fā)生，對原發(fā)性肝癌患者TACE治療后的免疫功能具有保護(hù)作用，提高中晚期原發(fā)性肝癌綜合治療的效果。

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