兩種稀釋濃度A型肉毒毒素治療上面部動力性皺紋的療效觀察

朱 麟， 吳玉芬， 唐燕麗

微創(chuàng)注射美容

兩種稀釋濃度A型肉毒毒素治療上面部動力性皺紋的療效觀察

朱 麟， 吳玉芬， 唐燕麗

目的評估兩種稀釋濃度A型肉毒毒素治療上面部動力性皺紋的療效及不良反應。方法將107例患者隨機分為A組(高濃度組)58例和B組(低濃度組)49例，分別采用50 U/ml和25 U/ml濃度A型肉毒毒素局部注射，觀察兩組A型肉毒毒素的用量、治療效果、療效持續(xù)時間及不良反應發(fā)生率。結(jié)果A型肉毒毒素治療量，A組為(46.20±3.91)U，B組為(24.88±3.32)U，兩組用量間的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);兩組治療的起效時間和效果比較，其差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組患者的療效持續(xù)時間比較，其差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A組患者發(fā)生不良反應18例(占31.0%)，B組7例(占14.3%)，其差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組患者發(fā)生的不良反應均未做特殊處理，能在較短時間內(nèi)自行消失。結(jié)論兩種稀釋濃度A型肉毒毒素行局部注射治療面部動力性皺紋，其療效肯定。對于單個部位注射除皺，推薦使用50 U/ml稀釋濃度方案;而對于多個部位注射除皺，因注射總劑量較大，推薦使用25 U/ml稀釋濃度方案。

A型肉毒毒素; 稀釋濃度; 動力性皺紋

A型肉毒毒素(botulium toxin type A，BTX-A)用于上面部美容除皺始于20世紀90年代初期。由于其具有獨特的除皺功效，目前注射用BTX-A在國內(nèi)已成為廣泛應用于面部的美容生物制品，一般稀釋濃度為40 U/ml［1］。如果患者行多部位、多點注射，易出現(xiàn)面部緊繃，額顳部沉重感明顯，以及表情不自然等［2］。而應用BTX-A 25 U/ml和50 U/ml稀釋濃度治療偏側(cè)面肌痙攣，其療效相近，但低濃度BTX-A治療后的不良反應發(fā)生率較低［3］。自2010年初以來，我們對107例患者采用兩種不同稀釋濃度的BTX-A，行上面部動力性皺紋局部注射除皺術(shù)，并對其療效進行評價。

1 臨床資料

本組共107例患者。男性3例，女性104例;年齡25～59歲，平均33歲。入選標準：患者的表情在靜態(tài)時，上面部皺紋不明顯;在動態(tài)時，如抬頭、皺眉、微笑，每個部位至少出現(xiàn)3條較明顯的皺紋。將入選患者隨機分為A組(高濃度組)58例和B組(低濃度組)49例，分別采用50 U/ml和25 U/ml稀釋濃度的BTX-A局部注射，注射區(qū)域包括魚尾紋、額紋、皺眉紋、鼻背紋等。術(shù)前患者均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 制劑來源及配制方法 采用蘭州生物制品研究所研制的“衡力”牌注射用BTX-A凍干結(jié)晶(每安瓿100 U，置于低溫冰箱保存)。依據(jù)產(chǎn)品的使用說明書進行換算。A組，0.9%生理鹽水2 ml稀釋成50 U/ml;B組，0.9%生理鹽水4 ml稀釋成25 U/ml。配制后即刻使用，每例次使用量≤100 U。2.2 注射點設計 患者取半臥位，囑其盡力注視頭頂，皺眉，以觀察額紋、眉間紋、鼻背紋的分布與走行。操作時對準皺紋間肌肉隆起處注射［4］。額紋：以額部動態(tài)皺紋的分布，設計上下兩排注射點，共計10點，點間距≥2.0 cm，左右兩端不超過眉外側(cè)1/3，下排應高于眉上2.0 cm;眉間紋：分別于兩側(cè)眉頭間上、下、左、右標記4點，間距1.0 cm;鼻背紋：由鼻根起距鼻背中線左右兩側(cè)0.5 cm，自上而下分別標記5點，上下間距1.0 cm;魚尾紋：沿眶外側(cè)緣弧形排列標記6點，內(nèi)層弧線設計3點，外層弧線設計3點，間距為0.5 cm。

2.3 注射方法 用1 ml注射器和30號針頭抽取適量藥液，按設計點分別行皮下或表情肌內(nèi)注射。①額紋 10 點，每點注射 0.1 ml，共計約 1.0 ml;②皺眉紋4 點，每點注射0.1 ml，共計約 0.4 ml，注意勿刺傷眶上孔血管、神經(jīng);③鼻背紋4點，每點0.1 ml，共計約0.4 ml;④每側(cè)魚尾紋6點，每點注射0.1 ml，共計約0.6 ml;每次注射前回抽，確認無回血后方可注射，每點注射后可用棉簽壓迫1～2 min，防止發(fā)生皮下淤斑。觀察15 min，患者若無不適，可離院。注射后24 h內(nèi)不能洗臉，以避免藥液擴散。

2.4 研究方法 研究采用隨機對照試驗設計，由?？谱o士按就診患者的順序依次編號，對照相應隨機數(shù)字表，奇數(shù)入選A組，偶數(shù)入選B組，患者及醫(yī)師(所有患者的注射操作均由同一名醫(yī)師完成)在注射前均不知注射藥物的稀釋度，由專科護士按入組要求配置相應稀釋濃度的BTX-A，并記錄患者的性別、年齡、注射點數(shù)及BTX-A用量、隨訪患者的起效時間、治療效果、療效持續(xù)時間及不良反應發(fā)生率。并在治療前及治療后1周，各評價1次，之后每月隨訪1次，至少6個月。

2.5 療效判定標準 由1名患者科室負責隨訪工作的專職醫(yī)師(其為非注射醫(yī)師)，對所有患者進行療效評估;以醫(yī)患雙方的感受和判斷進行皺紋評判。對患者注射治療前和注射治療1個月后，以及復診時進行照相對比。皺紋評判標準［5］：①顯效。微笑時面部皺紋完全消失，前額外觀光滑飽滿;靜動態(tài)時皺紋淺，皺紋線少于3條(圖1)。②有效。微笑時面部皺紋基本消失，前額外觀較光滑，較注射前明顯改善，皺紋線在4～6條(圖2)。③無效。面部皺紋未顯著減輕，前額外觀無改善(圖3)。不良反應包括局部皮膚腫脹、淤青、上瞼下垂、瞼袋突出、面部緊繃、眉形改變、表情不自然等。

圖1 顯著，皺紋基本消失 圖2 有效，皺紋明顯減少 圖3 無效，皺紋基本與術(shù)前相當

Fig 1 Significant effect with wrinkles disappear basically. Fig 2 Effective effect with decreased wrinkles visibly. Fig 3 Invalid with almost the same wrinkles as preview.

2.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用兩樣本均數(shù)t檢驗;計數(shù)資料及等級資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

對兩組患者的一般臨床資料(包括性別、年齡、注射點數(shù))，利用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析，其差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組BTX-A用量間差異有顯著的統(tǒng)計學意義(P＜0.01);兩組起效時間比較，其差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組有效率比較，其差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組患者的療效持續(xù)時間比較，其差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);兩組不良反應發(fā)生率的差異，有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。兩組不良反應均未做特殊處理，能在較短時間內(nèi)自行消失。兩組均未出現(xiàn)中毒、藥物過敏反應等嚴重并發(fā)癥。

A組中，3例患者術(shù)后當天雙眼流淚較多，經(jīng)眼科醫(yī)師檢查診斷為角膜上皮輕微損傷，使用“瑞珠”眼藥水1周，角膜完全恢復;8例出現(xiàn)不同程度的額部緊繃不適，2周后逐漸恢復;2例出現(xiàn)眉尾上翹，1個月后在眉尾處追加2、3點，1周后眉形自然;3例自訴面部表情不自然，自覺僵硬，1個月后逐漸恢復;2例出現(xiàn)輕微睜眼無力，2周后恢復。B組中，5例出現(xiàn)不同程度的額部緊繃感，均未經(jīng)處理，2周后自然恢復;2例發(fā)生輕微睜眼無力，2周后恢復。

4 討論

4.1 BTX-A作用原理 BTX-A屬于生物制品，其原理：BTX作用于橫紋肌運動終板，抑制神經(jīng)突觸前膜釋放乙酰膽堿，阻止神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而抑制了肌肉的收縮，并使相關(guān)肌肉出現(xiàn)廢用性萎縮［6］。BTX-A應用于上面部除皺，因其治療方便、療效好、不良反應少而廣受患者的歡迎。其麻痹效果在注射后1～7 d出現(xiàn)，7～14 d達到高峰，4～6個月逐漸消失，且不產(chǎn)生永久性的神經(jīng)損害［7］。

4.2 研究結(jié)果的分析 如何在獲得可靠和持久療效的同時，盡可能減少患者的不適感和不良反應發(fā)生率，是目前治療追求的方向之一。周元林等［3］對采用25 U/ml與50 U/ml稀釋濃度的BTX-A治療偏側(cè)面肌痙攣的患者進行了比較，其療效并無明顯差異，與我們的研究結(jié)果一致，但與療效的持續(xù)時間比較，其差異有統(tǒng)計學意義。有學者［5］認為，BTX-A對被注射肌肉的麻痹效果和皺紋的減輕程度，與注射劑量有一定的關(guān)聯(lián)。劑量越大，麻痹效果越強，作用時間也越長。但是，劑量和濃度達到一定程度時，即每0.1 ml中大于5 U，麻痹效果并不增加，反而容易浸潤到鄰近肌肉，使之受累，引起不良反應［3］。筆者發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應發(fā)生率有差異，而且高濃度組出現(xiàn)不良反應的例數(shù)明顯增多(22.8%)，提示對于上面部運動性皺紋的患者，注射BTX-A以低濃度(25 U/ml)更為安全，并根據(jù)皺紋出現(xiàn)范圍的大小來決定注射點數(shù)。高濃度注射，不但療效不增加，反而易產(chǎn)生不良反應，尤其易產(chǎn)生抗體，在重復注射時會使療效降低［8］。也有相關(guān)研究報道［9-10］，BTX-A能抑制成纖維細胞增殖能力，減少Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白的合成，并與注射濃度和總劑量成正比，也就是說采用較多、較濃劑量注射動態(tài)皺紋，反而加速了正常皮膚的老化。本研究提示，低濃度組用藥的總劑量與高濃度組相比有差異，一定程度上減少了對正常皮膚老化的加速損傷。而患者出現(xiàn)的局部不適反應，主要為上瞼下垂、眼瞼閉合不全、輕度眉形改變、視物模糊，但在2～4周可完全消失，無任何不良反應。

4.3 產(chǎn)生皺紋的相關(guān)解剖與注射經(jīng)驗 眼輪匝肌眶部的用力收縮會致外眥部形成放射狀皺紋;眶上內(nèi)側(cè)部分肌纖維的功能是降低眉內(nèi)側(cè)部分，而眶上外側(cè)眼輪匝肌的收縮是降低眉外側(cè)部分;皺眉肌向下內(nèi)側(cè)牽拉會產(chǎn)生垂直方向的眉間紋，降眉肌向下牽拉眉頭會產(chǎn)生橫行的鼻背部皺紋，而對抗所有眉毛下垂的肌肉是額肌。在大笑、微笑和嚼口香糖時，顴大肌有牽動口角向外上側(cè)的作用;顴小肌有提上唇的作用，并與顴大肌共同產(chǎn)生動力性的鼻唇溝;顴肌與眶外側(cè)眼輪匝肌的協(xié)同作用，能加深外眥部的放射狀皺紋。

表1 兩種稀釋濃度BTX-A治療上面部動力性皺紋的療效觀察Tab 1 Clinical observation of two diluted BTX-A in the treatment of dynamic facial wrinkles

眉間“川字紋”的形成［11-12］，是由于皺眉肌、降眉肌長期反復收縮，牽動與其表面連接的皮膚、皮下組織，使其反復折疊，從而引起中部眉毛間皮膚形成皺褶，所以，將BTX-A注入肌肉內(nèi)則效果較好。而薄的眼輪匝肌和降眉肌，對淺表的用藥反應較好，與其他表情肌不同，無須將BTX-A注入肌肉內(nèi)，同樣會產(chǎn)生較好的效果。額肌是額部唯一活動的肌肉，注射于皮內(nèi)和皮下組織，均會使額肌肌力減弱，并可以保留眉的上抬功能，防止眉下垂。因此，經(jīng)常重復注射，可以阻止年輕患者面部皺紋的發(fā)展，并減輕已形成的皺紋痕跡。

4.4 并發(fā)癥的防治 BTX-A注射后可能會產(chǎn)生許多并發(fā)癥，其輕重與注射藥物總量和注射技術(shù)密切相關(guān)［13-14］。如使用高濃度的BTX-A注射較之低濃度注射，更容易浸潤或擴散到周圍組織及肌肉，引起不良反應，所以，每位醫(yī)師應熟悉與面部、額部相關(guān)的解剖知識。防治措施：①過敏反應與出血性水腫。應備好腎上腺素、皮質(zhì)類固醇等藥物。如果出現(xiàn)過敏反應，可及時予以腎上腺素肌肉注射。長期服用維生素E和吸煙者較易出現(xiàn)出血性水腫，建議治療前7 d停用。②滑車上血管和神經(jīng)的損傷。BTX-A注射眉間紋時，應囑患者皺緊眉頭顯示肌肉，將藥液注入隆起的肌肉處。如果注射過深誤穿透骨膜，會傷及滑車上神經(jīng)和眶上神經(jīng)內(nèi)外支，可致滑車上動、靜脈破裂。③上瞼下垂與眉下垂。因BTX-A注射于眉間紋而發(fā)生上瞼下垂者占1% ～2%，其產(chǎn)生的毒素是通過眶隔而影響提上瞼肌下垂;在外眥魚尾紋部位注射時，應注意與外側(cè)眉毛的間隔，遠離外眥，預防眉下垂。④角膜潰瘍和穿孔。BTX-A注射眼周皺紋后，由于藥物浸潤眼內(nèi)肌肉致瞬目動作減少，從而引起角膜暴露和干燥，發(fā)生潰瘍和穿孔，特別是對患有面神經(jīng)疾病的患者，應避免在下瞼處注射，防止并發(fā)癥的發(fā)生［14］。⑤眉形改變和發(fā)際線下垂。因BTX-A注射治療額紋時，可能會出現(xiàn)眉下垂，致眉形改變和發(fā)際線下垂。若患者主訴前額沉重，有下壓感，應注意注射點要分布均勻，在離眉部較近的三角區(qū)內(nèi)，盡量避免注射。⑥魚尾紋處皮膚堆積。由于眼輪匝肌外側(cè)肌無力，因此在魚尾紋處注射BTX-A，會導致皮膚松弛并堆積，使原有脂肪疝出的瞼袋更加明顯［15］。

總之，采用BTX-A局部注射治療上面部動力性皺紋，無論稀釋濃度為50 U/ml或25 U/ml，其療效是肯定的。而且，高濃度的BTX-A注射與低濃度的BTX-A注射比較，其持續(xù)時間更長，療效維持可近6個月。所以，對單個部位除皺治療，筆者建議使用高濃度的BTX-A注射，因總劑量小，不會產(chǎn)生嚴重的不良反應;而對于多個部位或總劑量較大的注射除皺，推薦使用低濃度的BTX-A治療，以減少不良反應的發(fā)生。當然，為使除皺美容效果進一步提升，需要進一步地研究和探索，如透明質(zhì)酸或膠原蛋白等軟組織填充劑的應用，以及結(jié)合激光技術(shù)等［4，16］。

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Clinical observation of two diluted botulinum toxin type A in the treatment of dynamic facial wrinkles

ZHU Lin，WU Yu-fen，TANG Yan-li.

(Department of Plastic Surgery，Shanghai Clinical Medical School of Tongji University，Shanghai 200941，China)

ObjectiveTo explore the curative effect and adverse reactions of two diluted botulinum toxin type A(BTX-A)in the treatment of dynamic facial wrinkles.MethodsAll 107 cases were randomly divided into Group A(58 cases)and Group B(49 cases)，which treated with 50 U/ml and the 25 U/ml concentration of BTX-A by local injection，respectively.The dosage of BTX-A，the therapeutic effect，duration and the incidence of adverse reactions were observed in the two groups.ResultsThe therapeutic dose of BTX-A were(46.20 ±3.91)U in Group A and(24.88 ±3.32)U in Group B，the difference between the two groups was significant(P＜0.05).Comparison of the onset time of curative effect and the therapeutic effect in two groups were not statistically significant(P＞0.05).The duration of the two groups was statistically significant difference(P＜0.05).The adverse reactions were 18 cases(31.0%)in Group A，while 7 cases(14.3%)in Group B，the difference was statistically significant(P＜0.05).Adverse reactions in the two groups could disappear at a relatively short time without any treatments.ConclusionThe application of two kinds of diluted BTX-A by local injection in the treatment of facial wrinkles was effective.For individual part，anti-wrinkle injection with 50 U/ml dilute concentration solution was recommended，for multiple parts，anti-wrinkle injection at 25 U/ml diluted concentration was recommended.

Botulinum toxin type A; Dilution; Dynamic wrinkles

200941 上海，上海同濟大學醫(yī)學院整形外科(朱 麟);上海市同仁醫(yī)院特診部整形美容科(吳玉芬，唐燕麗)

朱 麟(1980-)，男，上海人，主治醫(yī)師，碩士.

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.09.002

R622

A

1673-7040(2014)09-0517-04

2014-05-10)