小眼癥的最新研究進展

孫肇晟， 邢 新， 楊 超， 徐 苗

綜 述

小眼癥的最新研究進展

孫肇晟， 邢 新， 楊 超， 徐 苗

小眼癥; FOXL2基因; 女性不孕癥;內(nèi)眥韌帶; 上瞼提肌

先天性小眼癥(the blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES)又稱Komoto綜合征、瓦登伯格綜合征、先天性瞼四聯(lián)征、小瞼裂綜合征、小瞼裂畸形等。臨床表現(xiàn)為瞼裂狹窄、逆向性內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂和內(nèi)眥遠(yuǎn)距四聯(lián)征。該病由FAv von Ammon于1841年首先報道，J Komoto于1912年進行了全面詳細(xì)地描述［1］。1921年，TJ Dimitry發(fā)現(xiàn)其是一種常染色體顯性遺傳病。此后，一些科研工作者對BPES的病因、基因突變類型、發(fā)病機制、臨床特征、手術(shù)治療時機與手術(shù)方法等問題進行了不斷深入地研究?，F(xiàn)將近5年來的研究進展作一綜述。

1 BPES的遺傳學(xué)

BPES是一種常染色體顯性遺傳病，早在1995年，該疾病被發(fā)現(xiàn)是由基因座上3q23的FOXL2基因變異所導(dǎo)致。FOXL2基因是2.7 kb大小的單外顯子基因，其編碼的FOXL2蛋白包括由110氨基酸組成的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(forkhead結(jié)構(gòu)域)，以及由14個氨基酸組成的多聚丙氨酸鏈，但多聚丙氨酸鏈的作用，至今仍不清楚。FOXL2基因是最早發(fā)現(xiàn)的哺乳動物卵巢分化的標(biāo)記物，在成人的卵泡細(xì)胞中呈高度表達，在卵巢實質(zhì)細(xì)胞分化和女性孕育能力維持等方面有重要作用［2-3］。1976年，C Moraine等首次發(fā)現(xiàn)了BPES與女性不孕癥有關(guān)。而先天性小眼癥，根據(jù)其是否存在卵巢早衰分為兩種類型［4-6］，Ⅰ型指小瞼裂畸形合并女性不孕癥和性腺功能減退癥;Ⅱ型指僅有小瞼裂畸形，而卵巢功能正常。

新近研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用聯(lián)合突變檢測方法可以檢測出80%典型BPES患者中的基因缺陷，其致病基因定位于3q23，候選基因主要集中在FOXL2，基因內(nèi)突變占基因缺陷的80%，主要包括錯義突變、無義突變、框移突變和整碼改變。

在不同人群的 BPES患者中，已發(fā)現(xiàn)100余種關(guān)于FOXL2的變異，而大部分是在forkhead結(jié)構(gòu)域發(fā)生的錯義突變。由forkhead結(jié)構(gòu)域之內(nèi)突變而引起的多為輕型的BPES，而關(guān)于結(jié)構(gòu)域之外的錯義突變則報道較少［7］。Haghighi等［8］報道1例發(fā)生在forkhead結(jié)構(gòu)域之外的錯義突變，并引起較重的BPES。而無義突變傾向于發(fā)生在多聚丙氨酸鏈的5＇端，如果突變發(fā)生在forkhead結(jié)構(gòu)域之前而引起蛋白縮短，就會導(dǎo)致合成的正常蛋白質(zhì)含量減少;研究還發(fā)現(xiàn)，造成多聚丙氨酸鏈之前蛋白含量減少的突變會導(dǎo)致Ⅰ型BPES。值得注意的是，造成多聚丙氨酸鏈缺失和發(fā)生在polyA之后的無義突變均可造成Ⅰ型BPES［9］，說明polyA以及FOXL2蛋白的C端在卵巢功能維持中有很大的作用。研究還證實，整碼突變造成多聚丙氨酸鏈延長會導(dǎo)致Ⅱ型BPES。最常見的是增加10個氨基酸，少數(shù)為多于或少于10個氨基酸［8］。Fan等［10］報道在1例Ⅱ型BPES的家族中，發(fā)現(xiàn)了FOXL2基因復(fù)制，造成多聚丙氨酸鏈增加到25個氨基酸;1例POF患者，發(fā)現(xiàn)其多聚丙氨酸鏈的長度為4個氨基酸。由此可見，93%的整碼改變都會造成FOXL2蛋白的多聚丙氨酸鏈延長，這是FOXL2基因最重要的突變熱點。Setty等［11］研究表明，造成多聚丙氨酸鏈長度增加到24和26個氨基酸的突變是顯性遺傳，而19個氨基酸的突變則是隱性遺傳，說明FOXL2的突變是導(dǎo)致BPES的確定性因素。近年來，L＇H?te等［12］報道，在95%以上的成人型顆粒細(xì)胞瘤的患者中，存在 FOXL2(p.C134W)的突變。Kim 和 Bae［13］發(fā)現(xiàn)，突變型FOXL2蛋白在目的基因的激活轉(zhuǎn)錄中被檢測到，它可以調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的凋亡、增殖和分化。這些發(fā)現(xiàn)，拓寬了對FOXL2基因的研究范圍，但其突變與其他疾病是否有密切聯(lián)系，有待考究。

2 臨床表現(xiàn)

一般正常的瞼裂寬度為30.0～34.0 mm，瞼裂高度為10.0～12.5 mm，兩內(nèi)眥間距為 30.0 ～36.0 mm，小眼癥的水平瞼裂長度一般＜20.0 mm。其臨床表現(xiàn)為瞼裂狹窄、逆向性內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂和內(nèi)眥遠(yuǎn)距四聯(lián)征，而瞼裂狹窄主要是指水平瞼裂狹小，部分患者伴有鼻背低平、下瞼外翻、上眶緣發(fā)育不良、眉毛密集粗黑，以及淚小管和淚點的異常(R Kohn，1983年)。內(nèi)眥贅皮一般分為四型(S Duke-Elder，1964 年;CC Johnson，1978 年)，其中瞼型、瞼板型、眉型內(nèi)眥贅皮均由上瞼皮膚的延伸而來，而逆向型內(nèi)眥贅皮即下瞼形內(nèi)眥贅皮，又稱為倒向內(nèi)眥贅皮，是指贅皮由下瞼皮膚經(jīng)過內(nèi)眥斜行向上延伸而成，通常是雙側(cè)對稱的。多數(shù)上瞼下垂的患者可伴發(fā)弱視，一般為雙側(cè)弱視，其斜視者也多伴發(fā)弱視，并高發(fā)屈光不正，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義［14］。較為罕見的并發(fā)癥有合并鼻淚管阻塞［15］、發(fā)育遲緩、智力障礙和小頭畸形［16-17］。Shah等［18］報道 1例 BPES患者，發(fā)現(xiàn)其合并有Axenfeld-Rieger綜合征、前房畸形而導(dǎo)致青光眼。Chawla等［19］對BPES患者的眶周進行了影像學(xué)成像，所見證實其臨床表現(xiàn)僅限于軟組織畸形，并無深部的骨畸形變化，因此，對臨床手術(shù)治療有一定的指導(dǎo)意義。

3 組織解剖學(xué)研究

BPES患兒最突出的兩個體征為上瞼下垂和特征性的逆向性內(nèi)眥贅皮。從解剖學(xué)結(jié)構(gòu)角度觀察，內(nèi)眥韌帶與上瞼提肌是否存在某些異常而產(chǎn)生這兩種體征，促使學(xué)者對此進行了研究及探索。

一直以來，學(xué)者關(guān)注更多的是關(guān)于內(nèi)眥韌帶的解剖結(jié)構(gòu)。Huang等［20］首次報道了關(guān)于BPES患者內(nèi)眥韌帶的組織學(xué)與超微結(jié)構(gòu)的特點。研究發(fā)現(xiàn)，此類患者的內(nèi)眥韌帶由膠原纖維、少量彈性纖維以及橫紋肌組成。其膠原纖維結(jié)構(gòu)紊亂，纖維結(jié)締組織呈玻璃樣變性。觀察還發(fā)現(xiàn)，在膠原纖維里的成纖維細(xì)胞發(fā)生核固縮，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的數(shù)量減少。所以說，BPES患者的內(nèi)眥贅皮本身就有先天性發(fā)育異常，其主要成分的變化為膠原纖維的變性，削弱了抗拉強度，使內(nèi)眥韌帶長時間受牽拉而變得很脆弱，這可能是造成內(nèi)眥遠(yuǎn)距的重要原因。另一方面，Decock等［21］首次對BPES患者的提上瞼肌進行了MRI、解剖學(xué)及組織病理學(xué)方面的綜合研究。研究發(fā)現(xiàn)，所有患有BPES患者的提上瞼肌后段均有結(jié)構(gòu)良好的橫紋肌纖維，而這些橫紋肌纖維與正常組織對照相比，其中混雜有膠原組織和少量的脂肪變性組織，這些組織與橫紋肌纖維相比，其拉力較差，說明BPES患者的提上瞼肌肌力較正常人弱。因組織標(biāo)本的獲得較困難，所以目前對于組織解剖方面的研究較少。而BPES是多種畸形合并的眼瞼綜合征，其他因素也會影響發(fā)病原理，這就需要我們對此做出更深入地研究探索。

4 關(guān)于手術(shù)時機的選擇

BPES患兒由于上瞼下垂的原因，易出現(xiàn)屈光不正、斜視等。如果患兒的視力良好，手術(shù)宜在學(xué)齡前進行;若為重度上瞼下垂而嚴(yán)重影響視力的情況下，手術(shù)宜在3歲左右進行，否則可能會引起弱視，對患兒造成更重大的影響［22］。因此，有學(xué)者主張早期進行手術(shù)矯治。但考慮患兒的年齡過小，手術(shù)難以配合，而且全身麻醉難以估計提上瞼肌的縮短量及瞼緣的位置，故有學(xué)者建議在14歲以后手術(shù)。對于手術(shù)時間的選擇，有學(xué)者認(rèn)為學(xué)齡前應(yīng)先矯正上瞼下垂，學(xué)齡后再行內(nèi)眥贅皮矯正術(shù)。Li等［23］持不同觀點，認(rèn)為如果＜3歲的患兒行上瞼下垂矯正術(shù)，因額肌未完全發(fā)育可致手術(shù)效果不佳，而且手術(shù)治療也較為困難。以往大多數(shù)學(xué)者通常選擇分期手術(shù)的方法治療小眼癥，即Ⅰ期行內(nèi)眥贅皮矯正術(shù)，半年后再行Ⅱ期上瞼下垂手術(shù)。但分期行內(nèi)、外眥手術(shù)，增加了水平方向的張力，會影響上瞼下垂的矯正效果。近年來，Sebastiá和Bhattacharjee等［4-5］主張將2個或3個手術(shù)同時Ⅰ期完成，避免經(jīng)多次手術(shù)帶給患者的精神及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，達到了良好的手術(shù)效果，同時節(jié)省了住院時間。對于分期手術(shù)的治療，任何小眼癥的患兒均適用，但不是所有小眼癥的患兒都適于Ⅰ期手術(shù)修復(fù)。Wu等［24］建議，應(yīng)根據(jù)上瞼下垂的嚴(yán)重程度來決定不同的治療方式。若患者自然睜眼時，上瞼遮蓋角膜大于2.0 mm，則建議分期手術(shù);若患者上瞼遮蓋角膜正好2.0 mm，可行Ⅰ期手術(shù)，瞼裂可開大約4.0 mm，效果良好。Sebastiá等［4］認(rèn)為，在Ⅰ期手術(shù)過程中，“Z”成形術(shù)矯正內(nèi)眥贅皮并用鋼絲穿鼻結(jié)扎術(shù)，同時行闊筋膜額肌懸吊術(shù)，是非常有效的，因為用鋼絲穿鼻結(jié)扎較其他縮短內(nèi)眥韌帶的方法，對其拉力較大，保證了水平方向的張力，能達到術(shù)后的滿意效果。Taylor等［25］報道，Ⅰ期手術(shù)中縮短并固定內(nèi)眥韌帶，對于縮小內(nèi)眥間距有顯著效果。值得注意的是，多數(shù)提倡使用Ⅰ期手術(shù)的外科醫(yī)師往往只關(guān)注內(nèi)眥贅皮及上瞼下垂整復(fù)術(shù)的Ⅰ期完成，卻忽略了這關(guān)鍵兩步前后順序的重要性，直接影響眼瞼的垂直和水平長度的調(diào)整。Huang等［22］在手術(shù)過程中，首先行內(nèi)眥贅皮的矯正，然后離斷內(nèi)眥韌帶，充分釋放眼瞼間的張力后，再矯正上瞼下垂，最后將兩側(cè)的內(nèi)眥韌帶縫合至鼻背深筋膜并調(diào)整到最佳位置，效果滿意。所以，針對BPES的患兒，要根據(jù)其年齡大小、家長要求以及適應(yīng)證，選擇是否分期手術(shù)，還是Ⅰ期完成手術(shù)。

5 手術(shù)方法

分期或Ⅰ期手術(shù)修復(fù)治療小眼癥，包括內(nèi)眥贅皮矯正、縮小內(nèi)眥間距及上瞼下垂整復(fù)術(shù)，必要時行外眥成形術(shù)。

5.1 內(nèi)眥成形術(shù) 治療先天性小眼癥反向內(nèi)眥贅皮的內(nèi)眥成形術(shù)式較多，且多數(shù)較為復(fù)雜。其經(jīng)典術(shù)式是Mustarde法，它是“Z”成形與“Y-V”成形術(shù)綜合而成的。顯然，Mustarde法設(shè)計復(fù)雜，切口繁多，需在內(nèi)眥狹窄區(qū)域內(nèi)行數(shù)個微小皮瓣錯位轉(zhuǎn)移，分離范圍廣，組織損傷大，操作難度高，術(shù)后瘢痕明顯。早期也有學(xué)者采用矩形瓣成形術(shù)，尤其適用于內(nèi)眥間距較寬的患兒。另外，還有單“Z”成形術(shù)、雙“Z”成形術(shù)、“Y-V”成形術(shù)等一系列在此術(shù)式基礎(chǔ)上的改良術(shù)式。

上述介紹的傳統(tǒng)內(nèi)眥成形術(shù)基本能達到矯正逆向性內(nèi)眥贅皮的效果，但設(shè)計上均有垂直方向的切口，術(shù)后瘢痕較明顯。Sa等［26］在小眼癥的治療中，針對逆向性內(nèi)眥贅皮有新的見解，并介紹了一種“皮膚懸吊重置法”的新方法，可以理解為橫切縱縫結(jié)合下瞼輔助切口，避免了內(nèi)眥部垂直向的瘢痕形成。

5.2 外眥成形術(shù) Li等［23］認(rèn)為，內(nèi)眥贅皮矯正術(shù)后，水平瞼裂長度仍小于22.0 mm，則應(yīng)該行外眥成形術(shù)，以達到正常的瞼裂長度。外眥成形術(shù)有Von-Ammon法、Blascovics法和Fox法等術(shù)式，而于浩等［27］針對小瞼裂綜合征的患者，采用外眥開大的新方法，效果較滿意。該法主要是利用上瞼的旋轉(zhuǎn)結(jié)膜瓣及結(jié)膜延展性來進行外眥開大，并將上瞼的結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)移到新的外眥部位。其優(yōu)點：①新的外眥為結(jié)膜覆蓋，避免了上下瞼創(chuàng)緣相對，極大地減少了術(shù)后上下瞼粘連的風(fēng)險;②結(jié)膜延展性好，經(jīng)過充分剝離后，可以良好地閉合創(chuàng)面;③手術(shù)結(jié)束時，遺留部分上瞼結(jié)膜創(chuàng)面無法完全閉合，結(jié)膜也會很快愈合，不留瘢痕;④手術(shù)形成的三角瓣角度小，縫合于新外眥后，不會造成局部臃腫及結(jié)膜外露的現(xiàn)象，外形良好;⑤很多小眼畸形的患者都會伴有輕度的下瞼外翻，本方法應(yīng)用上瞼組織而不是下瞼組織進行轉(zhuǎn)移修復(fù)，減少了對下瞼的進一步影響。

綜上所述，本法簡單易學(xué)且損傷小，效果確切，適用于小眼畸形患者的外眥開大。

5.3 上瞼下垂整復(fù)術(shù) BPES的患兒因上瞼下垂而引起的嚴(yán)重視力問題，會對患兒造成更大的影響。所以，對于該類患兒實施上瞼下垂矯正術(shù)是非常重要的。上瞼下垂整復(fù)術(shù)應(yīng)用較廣的術(shù)式有：上瞼提肌縮短術(shù)、闊筋膜額肌懸吊術(shù)和額肌瓣轉(zhuǎn)移懸吊術(shù)。根據(jù)患兒上瞼下垂的嚴(yán)重程度，選擇合適的手術(shù)方案。對于闊筋膜額肌懸吊術(shù)，有類似性質(zhì)的硅膠材料可代替自身的闊筋膜行額肌懸吊術(shù)，能達到確切的術(shù)后效果。對于這兩種方法，Sebastiá等［4］主張采用自體物懸吊，因闊筋膜具有良好的韌性足以懸吊，相對比人工材料，大大減少了術(shù)后出血、感染等并發(fā)癥。而Friedhofer等［28］在文中提到并主張使用的硅膠懸吊移植物，與自體闊筋膜相比，優(yōu)點是更容易在瞼緣部的調(diào)整并能形成更加美觀的重瞼線。經(jīng)過長期隨訪，證明硅膠懸吊移植物對于小孩和成人都是安全的。另外，此技術(shù)簡單易行，手術(shù)時間較短，可避免供區(qū)創(chuàng)面，而且硅膠懸吊移植物的轉(zhuǎn)折角均圓潤，埋入肌層，能降低感染及異物外露的概率。雖然提上瞼肌縮短是比較理想的術(shù)式，并且合乎解剖生理和美容要求，但是，在瞼裂狹小綜合征患者中，由于大多數(shù)為重度上瞼下垂，提上瞼肌發(fā)育不良，肌力較差，因此，對此類患者，我們?nèi)匀恢鲝埐捎妙~肌瓣懸吊術(shù)治療，效果較好。Song等［29］在125例BPES患者中使用額肌瓣懸吊術(shù)，效果均滿意。

BPES患者表現(xiàn)為逆向性內(nèi)眥贅皮、上瞼下垂，內(nèi)眥間距過寬及瞼裂狹小四聯(lián)征。對于該疾病的遺傳學(xué)研究，學(xué)者們不斷有新的發(fā)現(xiàn)以及新的突破。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種突變類型及相應(yīng)的表現(xiàn)型，但是，F(xiàn)OXL2基因突變是如何具體影響蛋白表達并導(dǎo)致BPES的分子學(xué)機制，并不清楚。基因篩查對于年齡較小的女性BPES患者更加重要，因為早期治療可能會減少卵巢早衰帶來的后果。此外，基因型與表現(xiàn)型的關(guān)系，仍有很大的空間值得我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

小眼癥的治療是一種復(fù)雜的綜合治療，手術(shù)時間上我們?nèi)匀恢鲝堅缙谥委?，而Ⅰ期或分期手術(shù)各有利弊，應(yīng)根據(jù)患兒的實際情況以及家屬的要求進行綜合評估選擇;每一步的手術(shù)治療均有多種矯正方法，因此，我們在手術(shù)方法上一直在不斷改進，以求達到更加美觀以及確切的療效，滿足更多患者的需求。

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表1 三線表模式

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院整形外科

孫肇晟(1990-)，女，江西撫州人，醫(yī)師，碩士研究生.

邢 新，200433，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院 整形外科，電子信箱：xingxin57@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2014.09.016

2014-06-28)