實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過(guò)程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作

北京市藥品審評(píng)中心（100061）田曉娟 張?zhí)K 張雪 佟利家

2013年2月國(guó)家局發(fā)布了《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過(guò)程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2013]38號(hào)，簡(jiǎn)稱38號(hào)文）[1]，明確在實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GMP）過(guò)程中藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷、兼并等情形涉及的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓事項(xiàng)，由轉(zhuǎn)入方省局進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。2013年10月29日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳發(fā)布《食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過(guò)程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管【2013】101號(hào)文（簡(jiǎn)稱“101號(hào)文”）[2]，就后續(xù)實(shí)施工作中的一些問(wèn)題進(jìn)行了說(shuō)明，明確了工作流程、申報(bào)資料項(xiàng)目及要求、審查審評(píng)要點(diǎn)等。近日，部分省局陸續(xù)得到了食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家局）的授權(quán)，正式開(kāi)展了這項(xiàng)工作。下面將此事項(xiàng)的申報(bào)要求和需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題做一簡(jiǎn)要介紹。

1 申報(bào)條件：根據(jù)38號(hào)文規(guī)定，下列三種情形可申請(qǐng)技術(shù)轉(zhuǎn)讓

1.1 藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或被兼并后整體搬遷的，原址藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品生產(chǎn)技術(shù)可轉(zhuǎn)讓至新址藥品生產(chǎn)企業(yè)。以下簡(jiǎn)稱“情形一”。

1.2 兼并重組中藥品生產(chǎn)企業(yè)一方持有另一方50%以上股權(quán)或股份的，或者雙方均為同一企業(yè)控股50%以上股權(quán)或股份的藥品生產(chǎn)企業(yè)，雙方可進(jìn)行藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓。以下簡(jiǎn)稱“情形二”。

1.3 放棄全廠或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可將相應(yīng)品種生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給已通過(guò)新修訂藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)，但同一劑型所有品種生產(chǎn)技術(shù)僅限于一次性轉(zhuǎn)讓給一家藥品生產(chǎn)企業(yè)。放棄原料藥GMP改造的，相應(yīng)藥品品種可進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，轉(zhuǎn)入方接受轉(zhuǎn)讓后再進(jìn)行新修訂藥品GMP認(rèn)證。以下簡(jiǎn)稱“情形三”。

2 申請(qǐng)截止日期

附圖1 受理藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)流程圖

附圖2 技術(shù)審評(píng)階段的流程圖

注射劑等無(wú)菌藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)在2014年12月31日前提出，其他類(lèi)別藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)在2016年12月31日前提出，逾期將不予受理。上述時(shí)間限制包括38號(hào)文件第一條規(guī)定的所有情形。

3 工作流程

符合上述申報(bào)要求的，應(yīng)按品規(guī)逐一提出藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)。申報(bào)分兩個(gè)階段：第一階段為受理階段，第二階段為技術(shù)審評(píng)階段。

第一階段申請(qǐng)人按藥品批準(zhǔn)文號(hào)逐一填寫(xiě)《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)表》，按照101號(hào)文附件2中《申報(bào)資料項(xiàng)目及要求》的要求向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交申報(bào)資料項(xiàng)目1所規(guī)定資料及相應(yīng)電子文檔，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行審查，審核符合要求的，發(fā)給《受理通知書(shū)》，不符合要求的，發(fā)給不予受理通知書(shū)。工作流程見(jiàn)附圖1。

第二階段，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓補(bǔ)充申請(qǐng)受理后，申請(qǐng)人完成相應(yīng)技術(shù)研究工作，憑《受理通知書(shū)》提出開(kāi)展后續(xù)技術(shù)審評(píng)工作申請(qǐng)，按照《申報(bào)資料項(xiàng)目及要求》的要求向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交申報(bào)資料項(xiàng)目2、項(xiàng)目3等資料及相應(yīng)電子文檔。第二階段工作流程見(jiàn)附圖2。

省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)按照《申報(bào)資料項(xiàng)目及要求》的要求進(jìn)行審查，符合要求的，予以簽收。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)按照相關(guān)要求組織開(kāi)展技術(shù)審評(píng)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)，起草《補(bǔ)充申請(qǐng)批件》/《審批意見(jiàn)通知件》送簽件，上報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，審評(píng)符合要求的，發(fā)給《補(bǔ)充申請(qǐng)批件》，核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，同時(shí)注銷(xiāo)原藥品批準(zhǔn)文號(hào)，審評(píng)不符合要求的，發(fā)給《審批意見(jiàn)通知件》。

4 注意事項(xiàng)

4.1 對(duì)轉(zhuǎn)入和轉(zhuǎn)出方企業(yè)資質(zhì)的要求：雙方均為藥品生產(chǎn)企業(yè)，持有合法有效的《藥品生產(chǎn)許可證》；按情形三申請(qǐng)的制劑，轉(zhuǎn)入方企業(yè)應(yīng)通過(guò)轉(zhuǎn)出方所放棄劑型的GMP。

4.2 對(duì)轉(zhuǎn)出品種的要求： 轉(zhuǎn)出品種應(yīng)具有有效的藥品批準(zhǔn)證明文件（批準(zhǔn)文號(hào)有效期已過(guò)，但未取得再注冊(cè)批準(zhǔn)的，不得申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓）；轉(zhuǎn)出品種為試行標(biāo)準(zhǔn)且未提出轉(zhuǎn)正申請(qǐng)的，不得申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓；轉(zhuǎn)出品種具有新藥證書(shū)的，應(yīng)獲得新藥證書(shū)所有持有者同意轉(zhuǎn)出；屬于麻醉藥品、第一類(lèi)精神藥品、第二類(lèi)精神藥品原料藥和藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品的品種，不得申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓；國(guó)食藥監(jiān)辦（2007）504號(hào)附件中列明的化學(xué)藥品、中藥注射劑高風(fēng)險(xiǎn)品種，不得申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓；轉(zhuǎn)出品種涉及正在進(jìn)行的行政復(fù)議、行政訴訟以及其他法律糾紛的，不得申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓，因此申請(qǐng)人在申報(bào)資料中應(yīng)提供相應(yīng)承諾說(shuō)明不涉及此類(lèi)情況；轉(zhuǎn)出品種僅具有新藥證書(shū)沒(méi)有批準(zhǔn)文號(hào)的，不得申請(qǐng)轉(zhuǎn)讓。

4.3 關(guān)于注冊(cè)申報(bào)：此次整體搬遷、兼并等情形涉及的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申報(bào)程序包括兩次申報(bào)，與以往的補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)程序不同。按情形（一）、（三）申請(qǐng)的，受理階段應(yīng)將相應(yīng)品種全部一次性轉(zhuǎn)入一家藥品生產(chǎn)企業(yè)，即所有相應(yīng)的品種要同時(shí)申報(bào)。 由于按情形（一）、（三）受理的多品種藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)，若已有品種獲得批準(zhǔn)的，其余品種的技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)不得撤回，并且按情形（一）、（三）受理的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)，經(jīng)審評(píng)不予批準(zhǔn)的，原藥品批準(zhǔn)文號(hào)同時(shí)注銷(xiāo)，因此在受理后，轉(zhuǎn)入方應(yīng)該對(duì)每個(gè)品種按照技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)要求進(jìn)行認(rèn)真充分的研究，確保轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，研究完成后，再申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。完成技術(shù)研究的品種可以先行申報(bào)，不必所有品種同時(shí)申報(bào)。

4.4 文號(hào)、生產(chǎn)許可證的注銷(xiāo)以及撤審：轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)的同時(shí)應(yīng)提出注銷(xiāo)原藥品批準(zhǔn)文號(hào)的申請(qǐng)（轉(zhuǎn)出方向所在地省局提出），技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，注銷(xiāo)原藥品批準(zhǔn)文號(hào)；按情形（一）、（三）提出轉(zhuǎn)讓的多品種中，如涉及不得轉(zhuǎn)讓的品種，對(duì)此類(lèi)品種由轉(zhuǎn)出方省局在核準(zhǔn)意見(jiàn)表中注明，轉(zhuǎn)入方省局審評(píng)時(shí)予以直接不批準(zhǔn)，原文號(hào)注銷(xiāo)；按情形（一）、（三）受理的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)，經(jīng)審評(píng)不予批準(zhǔn)的，原藥品批準(zhǔn)文號(hào)同時(shí)注銷(xiāo)；按情形（二）受理的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)，經(jīng)審評(píng)不予批準(zhǔn)的，原藥品批準(zhǔn)文號(hào)予以保留。按情形（一）、（三）受理的轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)，已有品種獲得批準(zhǔn)的，轉(zhuǎn)出方省局應(yīng)核減轉(zhuǎn)出方藥品生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)生產(chǎn)范圍或注銷(xiāo)原藥品生產(chǎn)許可證。

轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)受理后，審評(píng)完成前可申請(qǐng)撤回。但按情形（一）、（三）受理的多品種藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)，若已有品種獲得批準(zhǔn)的，其余品種的技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)不得撤回。

4.5 技術(shù)審評(píng)要求及法規(guī)銜接：按38號(hào)文轉(zhuǎn)讓的技術(shù)要求與《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》的技術(shù)要求保持一致，技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程不得涉及國(guó)家局審評(píng)審批事項(xiàng)內(nèi)容的變更（如修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等），申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明轉(zhuǎn)出品種是否涉及正在申報(bào)的其他相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)。

符合38號(hào)文條件的轉(zhuǎn)讓，按38號(hào)文要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)；其他轉(zhuǎn)讓仍按《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》的要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是鼓勵(lì)企業(yè)藥品技術(shù)有序流動(dòng)、推動(dòng)新修訂藥品GMP順利實(shí)施，促進(jìn)企業(yè)資源優(yōu)化配置、企業(yè)做大做強(qiáng)、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)集中度提高和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的重要舉措。申報(bào)單位在開(kāi)展藥學(xué)研究時(shí)應(yīng)當(dāng)符合《藥品注冊(cè)管理辦法》附件1、附件2“藥學(xué)研究資料”的一般原則，并重點(diǎn)關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性；各省局將按照38號(hào)文和相關(guān)配套文件的要求，開(kāi)展技術(shù)審評(píng)工作，重點(diǎn)審查工藝驗(yàn)證、質(zhì)量對(duì)比等研究資料，不符合要求的，將不予審批，以確保技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)不降低，確保技術(shù)轉(zhuǎn)讓品種質(zhì)量的一致性。