MINITAB在制藥企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量回顧中的應(yīng)用

北京北大維信生物科技有限公司（100094）孟春玲 王曉峰

北京市海淀區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局（100097）孔莉△

企業(yè)來說是熟練的，但對(duì)大部分國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，尤其是口服制劑企業(yè)的質(zhì)量管理人員來說卻相當(dāng)陌生，要想正確實(shí)施無(wú)疑是困難重重。因此，采用何種科學(xué)、有效的統(tǒng)計(jì)工具就顯得至關(guān)重要。因此，我廠請(qǐng)北京市海淀區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局領(lǐng)導(dǎo)對(duì)我廠的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析工作進(jìn)行了指導(dǎo)，嘗試在年度回顧中引進(jìn)統(tǒng)計(jì)工具軟件Minitab進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，收到了較好的效果。

通過對(duì)我公司某產(chǎn)品2012年度質(zhì)量回顧中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，使用了Minitab（版本號(hào)：16）中控制圖、柱狀圖、帕累托圖、能力分析的四種功能。具體用途如下：關(guān)鍵中間控制點(diǎn)控制、成品的檢驗(yàn)結(jié)果趨勢(shì)分析、原輔料質(zhì)量狀況評(píng)價(jià)、偏差的發(fā)現(xiàn)與預(yù)防。本文就我公司在上述Minitab應(yīng)用過程中的方法、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，并結(jié)合應(yīng)用實(shí)例進(jìn)行了闡述。

1 Minitab控制圖功能在關(guān)鍵中間控制點(diǎn)控制數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中的應(yīng)用

1.1 概述 控制圖是質(zhì)量管理的一種重要手段和工具，是對(duì)過程質(zhì)量特性進(jìn)行測(cè)定、記錄、評(píng)估，從而監(jiān)察過程是否處于控制狀態(tài)的一種用統(tǒng)計(jì)方法設(shè)計(jì)的圖?？刂茍D是給定的數(shù)據(jù)值/數(shù)組均值與數(shù)據(jù)號(hào)/數(shù)組號(hào)在平面直角坐標(biāo)系中對(duì)應(yīng)的一種圖形；圖上有中心線（CL，Central Line）、上控制線（UCL，Upper Control Line）和下控制限（LCL，Lower Control Line），并有按時(shí)間順序抽取的樣本統(tǒng)計(jì)量數(shù)值的描點(diǎn)序列。UCL、CL、LCL統(tǒng)稱為控制線（Control Line）。中心線是所控制的統(tǒng)計(jì)量的平均值，上下控制界限與中心線相距數(shù)倍標(biāo)準(zhǔn)差/極差。計(jì)算控制限是為了顯示僅存在變差的普通原因時(shí)子組的均值和極差的變化和范圍[1]。

我公司在關(guān)鍵中間控制點(diǎn)控制數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中使用Minitab控制圖功能。

1.2 方法分類 由于我公司年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)均為計(jì)量數(shù)據(jù)，所以應(yīng)用計(jì)量型控制圖，包括IX-MR（單值移動(dòng)極差圖）、Xbar-R（均值極差圖）、Xbar-S（均值標(biāo)準(zhǔn)差圖）。IX-MR（單值移動(dòng)極差圖）描繪單個(gè)觀測(cè)值的數(shù)據(jù)，用于觀測(cè)值不好獲得或觀測(cè)數(shù)據(jù)較少的情況；Xbar-R（均值極差圖）適用于2≤子組大小≤8的數(shù)據(jù)，用于工序持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、觀測(cè)值較多的情況；Xbar-S（均值標(biāo)準(zhǔn)差圖）適用于子組大小≥8的數(shù)據(jù)，用于工序持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)、觀測(cè)值極多的情況。

我公司由于沒有極大數(shù)據(jù)量，故不使用Xbar-S（均值標(biāo)準(zhǔn)差圖）功能。

1.3 公式和系數(shù) 計(jì)算平均極差（R）及過程均值（X）：①R＝（R1+R2+…+Rk）/k（k表示子組數(shù)量）；②X＝（X1+X2+…+Xk）/k。計(jì)算控制限：③UCLx＝X+ A2R；④LCLx＝X-A2R；⑤UCLR＝D4R；⑥LCLR＝D3R。[注：式中A2，D3，D4為常系數(shù)，決定于子組樣本容量。單值移動(dòng)極差圖（IX-MR）子組樣本容量n＝1；均值極差圖（Xbar-R）子組樣本容量n＝2～8。其系數(shù)值見國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《常規(guī)控制圖》（標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：GB/T 4091-2001）中“計(jì)量控制圖計(jì)算控制線的系數(shù)表”。我公司采用Minitab控制圖功能時(shí)由該軟件根據(jù)子組樣本容量按上述標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)計(jì)算生成。]

1.4 圖形生成 在Minitab中選擇“統(tǒng)計(jì)-控制圖-子組的變量控制圖”或者“統(tǒng)計(jì)-控制圖-單值的變量控制圖”。

1.5 變差的模式檢驗(yàn) 根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《常規(guī)控制圖》（標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：GB/T 4091-2001）將UCL和LCL之間等分為六個(gè)區(qū)，標(biāo)號(hào)為A、B、C、C、B、A，兩個(gè)A區(qū)、B區(qū)、C區(qū)關(guān)于中心線對(duì)稱。模式檢驗(yàn)適用于Xbar圖和單值（X）圖。共有八個(gè)模式檢驗(yàn)：①1個(gè)點(diǎn)落在A區(qū)以外；②連續(xù)9點(diǎn)落在中心線同一側(cè)；③連續(xù)6點(diǎn)遞增或遞減；④連續(xù)14點(diǎn)中相鄰點(diǎn)交替上下；⑤連續(xù)3點(diǎn)中有2點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的B區(qū)以外；⑥連續(xù)5點(diǎn)中有4點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的C區(qū)以外；⑦連續(xù)15點(diǎn)落在中心線兩側(cè)的C區(qū)內(nèi)；⑧連續(xù)8點(diǎn)落在中心線兩側(cè)且無(wú)一在C區(qū)內(nèi)。

我公司采用Minitab控制圖功能時(shí)在該軟件“Xbar-R選項(xiàng)”中設(shè)置以上八個(gè)檢驗(yàn)?zāi)Ｊ?，任何檢驗(yàn)異常都應(yīng)結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)進(jìn)行分析，如變差屬于生產(chǎn)偏差，應(yīng)按偏差處理并制定糾正預(yù)防措施。而另一個(gè)普遍采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具軟件SPSS中設(shè)置的模式檢驗(yàn)項(xiàng)目和項(xiàng)目的評(píng)估數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)量與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有所不同，這也是我公司采用Minitab軟件的重要原因。

1.6 應(yīng)用實(shí)例 以下是我公司某產(chǎn)品膠囊充填工序裝量差異檢查數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)實(shí)例，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限：0.391g，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)下限：0.361g；子組樣本容量：5。使用Xbar-R（均值極差圖），計(jì)算和設(shè)置按照上述3、4、5項(xiàng)進(jìn)行。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見附表1，Xbar-R控制圖信息見附表2；Xbar-R控制圖見附圖1。

附表1 某產(chǎn)品膠囊充填工序裝量差異檢查數(shù)據(jù)

附表2 某產(chǎn)品膠囊充填工序裝量差異檢查數(shù)據(jù)的Xbar-R控制圖信息

附圖1 某產(chǎn)品膠囊充填工序裝量差異檢查數(shù)據(jù)的Xbar-R控制圖

附圖1顯示，均值圖各點(diǎn)都在控制上下限范圍內(nèi)；均值圖沒有數(shù)據(jù)超過內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)限；極差圖各點(diǎn)都在控制上下限范圍內(nèi)。按照“1.5變差的模式檢驗(yàn)”中8個(gè)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)未見異常。說明生產(chǎn)過程無(wú)異常，充填過程藥囊裝量平穩(wěn)可控。

2 Minitab柱狀圖功能在原輔料質(zhì)量狀況評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

2.1 概述 柱狀圖主要用于數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)科中，是一種以長(zhǎng)方形的長(zhǎng)度為變量的表達(dá)圖形的統(tǒng)計(jì)報(bào)告圖，由一系列高度不等的縱向條紋表示數(shù)據(jù)高低的情況，用來比較兩個(gè)或以上的值，易于比較各組數(shù)據(jù)之間的差別[2]。

我公司在原輔料質(zhì)量狀況評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中使用Minitab直方圖功能，直方圖屬于柱狀圖的一種，但較一般的柱狀圖而言，直方圖可以表達(dá)兩個(gè)不同的變量。

2.2 方法 直方圖將樣本值劃分為許多稱為區(qū)間的數(shù)據(jù)區(qū)間，使用條形表示落于每個(gè)區(qū)間內(nèi)的觀測(cè)值的數(shù)量（頻率）。條形高低代表頻率的多少，而多個(gè)條形的匯總顯示了在相鄰的多個(gè)數(shù)據(jù)區(qū)間上觀測(cè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)頻次的分布情況。

2.3 圖形生成 在Minitab中選擇“圖形-直方圖”。

2.4 變差的模式檢驗(yàn) 正常型直方圖是指數(shù)據(jù)基于正態(tài)分布處于穩(wěn)定的圖型，它的形狀是中間高、兩邊低，左右近似對(duì)稱。近似是指直方圖多少有點(diǎn)參差不齊，主要看整體形狀。見附圖2。

附圖2 正常型直方圖

異常型直方圖種類則比較多，所以如果是異常型，還要進(jìn)一步判斷它屬于哪類異常型，以便分析原因、加以處理。下面是幾種比較常見的情況。

2.4.1 孤島型 在直方圖旁邊有孤立的小島出現(xiàn)，當(dāng)這種情況出現(xiàn)時(shí)過程中有異常原因。如原料發(fā)生變化、不熟練的新工人替人加班、測(cè)量有誤等，此時(shí)應(yīng)急時(shí)查明原因、采取措施。見附圖3。

附圖3 孤島型直方圖

2.4.2 雙峰型 直方圖中出現(xiàn)兩個(gè)峰是由于觀測(cè)值來自兩個(gè)總體、兩個(gè)分布的數(shù)據(jù)混合在一起造成的。如兩種有一定差別的原料所生產(chǎn)的產(chǎn)品混合在一起，或者就是兩種產(chǎn)品混在一起，此時(shí)應(yīng)當(dāng)加以分層。見附圖4 。

附圖4 雙峰型直方圖

2.4.3 折齒型 直方圖出現(xiàn)凹凸不平的形狀是因作圖時(shí)數(shù)據(jù)分組太多、測(cè)量?jī)x器誤差過大或觀測(cè)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確等造成的，此時(shí)應(yīng)重新收集數(shù)據(jù)和整理數(shù)據(jù)。見附圖5。

附圖5 鋸齒型直方圖

2.4.4 陡壁型 直方圖像高山的陡壁向一邊傾斜通常表現(xiàn)在產(chǎn)品質(zhì)量較差時(shí)，為了符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，需要進(jìn)行全數(shù)檢查，以剔除不合格品。當(dāng)用剔除了不合格品的產(chǎn)品數(shù)據(jù)作頻數(shù)直方圖時(shí)容易產(chǎn)生這種陡壁型，這是一種非自然形態(tài)。見附圖6。

附圖6 陡壁型直方圖

2.4.5 偏峰型 偏峰型直方圖是指圖的頂峰有時(shí)偏向左側(cè)、有時(shí)偏向右側(cè)，見附圖7。由于某種原因使下限受到限制時(shí)，容易發(fā)生偏左型。如用標(biāo)準(zhǔn)值控制下限，擺差等形位公差，不純成分接近于0，疵點(diǎn)數(shù)接近于0或由于工作習(xí)慣都會(huì)造成偏左型。由于某種原因使上限受到限制時(shí)，容易發(fā)生偏右型。如用標(biāo)準(zhǔn)尺控制上限，精度接近100%，合格率也接近100%或由于工作習(xí)慣都會(huì)造成偏右型。

附圖7 偏峰型直方圖

2.4.6 平頂型 當(dāng)直方圖沒有突出的頂峰，呈平頂型，見附圖8。形成這種情況一般有三種原因：①與雙峰型類似，由于多個(gè)總體、多總分分布混在一起。②由于生產(chǎn)過程中某種緩慢的傾向在起作用，如工具的磨損、操作者的疲勞等。③質(zhì)量指標(biāo)在某個(gè)區(qū)間中均勻變化。

附圖8 平頂型直方圖

2.4.7 擬合正態(tài)曲線并使用Minitab計(jì)算超標(biāo)累計(jì)概率 在Minitab中選擇“圖形-直方圖-包含擬合”，將直方圖數(shù)據(jù)按正態(tài)分布擬合一條曲線，由此可以按照正態(tài)方程進(jìn)行積分求各數(shù)據(jù)點(diǎn)的頻次概率或者數(shù)據(jù)范圍的頻次累計(jì)概率（如超過標(biāo)準(zhǔn)上限、下限的頻次累計(jì)概率），我企業(yè)認(rèn)為：如超標(biāo)概率不大于5%（一般采用的顯著性水平），超標(biāo)概率是可接受的。在Minitab中選擇“計(jì)算-概率分布-正態(tài)”，可自動(dòng)計(jì)算概率或累計(jì)概率。

2.5 應(yīng)用實(shí)例 以下是我公司某廠供貨的某原料水分檢測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)實(shí)例，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)上限：14.5%；內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)下限：0。使用直方圖，數(shù)據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)均除去百分號(hào)，將0～14.5的數(shù)據(jù)范圍劃分為長(zhǎng)度為0.2的數(shù)據(jù)區(qū)間，使用條形表示落于每個(gè)區(qū)間內(nèi)的觀測(cè)值的數(shù)量（頻率）。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見附表3，數(shù)據(jù)直方圖見附圖9。

附表3 某廠供貨的原料水分檢測(cè)數(shù)據(jù)

附圖9 某廠供應(yīng)的原料水分?jǐn)?shù)據(jù)直方圖

通過上述數(shù)據(jù)可以得出以下結(jié)論：水分整體比較偏高，大多在13.0%以上，呈偏峰型。有10.71%超出水分標(biāo)準(zhǔn)（14.5%）的累計(jì)概率，超標(biāo)累計(jì)概率＞5%；建議供貨商降低該原料水分含量指標(biāo)。

3 Minitab帕累托圖功能在偏差的發(fā)現(xiàn)與預(yù)防中的應(yīng)用

3.1 概述 1897年古希臘哲學(xué)家發(fā)明、后由意大利經(jīng)濟(jì)學(xué)家Pareto氏為了分析國(guó)民的貧富分布狀況作國(guó)民財(cái)富統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)明的，故用其名叫“帕累托”圖。帕累托圖又稱不良分析圖，主要用途在對(duì)于工廠發(fā)生的不良情況采取對(duì)策。產(chǎn)品的變異或不良品的原因很多，但實(shí)際影響較大者只有其中的2～3項(xiàng)，也就是說這2～3項(xiàng)原因而主要地影響了產(chǎn)品。在工廠管理中如能就影響品質(zhì)最大的原因加以改善，必能收到很大的效果[1]。

我公司在偏差的發(fā)現(xiàn)與預(yù)防數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中使用Minitab帕累托圖功能。

3.2 方法 ①依不良原因、類別分別算出不良數(shù)目，整理成可用資料，同項(xiàng)目數(shù)量集計(jì)。②以不良數(shù)大小按項(xiàng)目自左至右排列，將集計(jì)資料的頻率或件數(shù)的多少順位排列。③橫坐標(biāo)為不良項(xiàng)目，縱坐標(biāo)為不良頻率或件數(shù)。④依數(shù)據(jù)大小將數(shù)據(jù)畫成柱形。⑤縱坐標(biāo)之最高點(diǎn)為100%。⑥繪累積線，順位各項(xiàng)目占全體總數(shù)之比率[1]。

3.3 圖形生成 在Minitab中選擇“統(tǒng)計(jì)-質(zhì)量工具-Pareto圖”。

3.4 分析及措施 使用帕累托分析法：先比較偏差影響不良率程度的高低，然后處理影響不良率較嚴(yán)重的項(xiàng)目，并依次采取措施。

3.5 應(yīng)用實(shí)例 以下是我公司2012年偏差產(chǎn)生原因的發(fā)現(xiàn)與預(yù)防數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)實(shí)例。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見附表4，帕累托圖見附圖10。

附表4 2012年偏差原因分類表

附圖10 2012年偏差產(chǎn)生原因的Pareto圖

2012年偏差產(chǎn)生的原因主要涉及設(shè)備故障/過程中斷、中控項(xiàng)目檢查超出標(biāo)準(zhǔn)、未按規(guī)定執(zhí)行、文件記錄缺陷、人員操作5個(gè)方面。設(shè)備故障/過程中斷7份（47%）；中控項(xiàng)目檢查超出標(biāo)準(zhǔn)3份（20%）；未按規(guī)定執(zhí)行1份（7%）；文件記錄缺陷2份（13%）；人員操作原因2份（13%）。

附圖11 某產(chǎn)品有效成分?jǐn)?shù)據(jù)“六合圖”（Capability Sixpack）

評(píng)估與措施：2012年因設(shè)備故障造成的偏差占47%，是發(fā)生偏差的主要原因。分析：隨著產(chǎn)品產(chǎn)量不斷遞增、設(shè)備長(zhǎng)期使用，現(xiàn)有設(shè)備已處在滿負(fù)荷生產(chǎn)的狀態(tài)，是導(dǎo)致頻繁出現(xiàn)設(shè)備故障偏差的重要因素。措施：保證設(shè)備留有充足的預(yù)防性維護(hù)、維修時(shí)間，減少設(shè)備故障造成的偏差，避免偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響。制定預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃并實(shí)施，防止類似情況發(fā)生。其余所有偏差項(xiàng)目（中控項(xiàng)目檢查超出標(biāo)準(zhǔn)、未按規(guī)定執(zhí)行、文件記錄缺陷、人員操作原因）均根據(jù)不良發(fā)生率多少依次制定了相應(yīng)的糾正與預(yù)防措施，措施的有效性得到控制和追蹤。

4 Minitab能力分析功能在產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果趨勢(shì)分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中的應(yīng)用

4.1 概述 我公司使用Minitab能力分析功能中的“六合圖”（Capability Sixpack）功能，對(duì)成品檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分布和趨勢(shì)分析。六合圖包含本文1、2項(xiàng)中的控制圖和直方圖的功能，且含“正態(tài)概率圖”、“最后25個(gè)子組”、“能力圖”。

可以通過控制圖和能力直方圖以圖形化方式評(píng)估過程是否受控。正態(tài)概率圖有助于評(píng)估數(shù)據(jù)的分布特征。能力圖還可以計(jì)算能力指數(shù)PCI，即規(guī)格公差占自然過程變異的比率。過程能力指數(shù)PCI是評(píng)估過程能力的簡(jiǎn)單方法，由于將過程信息簡(jiǎn)化為一個(gè)數(shù)字，因此可使用能力統(tǒng)計(jì)量對(duì)一個(gè)過程與另一個(gè)過程的能力進(jìn)行比較。我公司在年度回顧時(shí)用過程能力指數(shù)作為考察產(chǎn)品的質(zhì)量滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況的量化指標(biāo)。

4.2 圖形生成 在Minitab中選擇“統(tǒng)計(jì)-質(zhì)量工具- Capability Sixpack-正態(tài)”。

4.3 圖形分析 ①控制圖和直方圖的分析見本文1、2項(xiàng)中所述；②正態(tài)概率圖：如顯著性P≥0.05，則數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布；如顯著性P＜0.05，可通過“Box-Cox”變換（使用Minitab進(jìn)行轉(zhuǎn)換，方法略）使之呈正態(tài)后進(jìn)行Capability Sixpack分析；③能力圖：根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《常規(guī)控制圖》（標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：GB/T 4091-2001），“過程控制與過程能力”中規(guī)定：PCI＝（UTL-LTL）/6σ，其中PCI：過程能力指數(shù)，UTL：上容差限，LTL：下容差限，σ：平均組內(nèi)變差。PCI應(yīng)不小于1.33。在Minitab中，按照PCI計(jì)算公式，PCI等同于Cp。

4.4 應(yīng)用實(shí)例 以下是我公司2012年某產(chǎn)品有效成分 數(shù) 據(jù)“ 六 合圖”（Capability Sixpack）統(tǒng)計(jì)實(shí)例。有效成分含量標(biāo)準(zhǔn)2.8～3.8mg/粒。六合圖見附圖11。

含量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)如下：①Xbar控制圖10個(gè)點(diǎn)超出3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差，但未超過標(biāo)準(zhǔn)2.8～3.8mg/粒，結(jié)合能力直方圖、正態(tài)概率圖發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)分布密集且呈正態(tài)（P＝0.360＞0.05），直方圖未出現(xiàn)不良模式且遠(yuǎn)離標(biāo)準(zhǔn)，可以認(rèn)為超出點(diǎn)為偶然值，不影響總體趨勢(shì)。②過程能力指數(shù)PCI＝Cp＝1.52＞1.33，質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)在一年中滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況較好。

5 結(jié)論

在我公司年度質(zhì)量回顧中，Minitab應(yīng)用于關(guān)鍵中間控制點(diǎn)控制、成品的檢驗(yàn)結(jié)果趨勢(shì)分析、原輔料質(zhì)量狀況評(píng)價(jià)、偏差的發(fā)現(xiàn)與預(yù)防，獲得了良好效果，數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)組意義分析更科學(xué)，趨勢(shì)更明確，對(duì)質(zhì)量決策有重要指導(dǎo)作用，證明Minitab在制藥企業(yè)年度質(zhì)量回顧中的應(yīng)用是可行的，其數(shù)據(jù)和結(jié)果分析是可靠的。