螺甲螨酯合成工藝改進研究

劉宇+趙東江+楊彬+毛春暉

1 前言

螺甲螨酯（spiromesifen） 是由拜耳公司開發(fā)的螺環(huán)季酮酸（具有環(huán)狀酮-烯結(jié)構(gòu)的氧代丁內(nèi)酯）類殺蟲、殺螨劑。其作用機理獨特， 通過抑制螨害體內(nèi)的脂肪合成， 破壞螨蟲的能量代謝活動， 最終殺死螨害。具有廣譜、持效期長、毒性低、無交互抗性等特點， 廣泛應(yīng)用于害蟲、害螨的防治。螺甲螨酯的合成工藝路線比較單一， 國內(nèi)外目前一般都采取以環(huán)戊酮和氰化鈉為起始原料制備中間體1-羥基環(huán)戊基甲酸乙酯（3）， 再與2，4，6-三甲基苯乙酰氯經(jīng)縮合、環(huán)合得到3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-1-氧雜螺[4，5]-癸-3-烯-4-醇（5）， 該雜螺化合物再與3，3-二甲基丁酰氯反應(yīng)得到螺甲螨酯原藥（6）， 合成路線如下。

陳康等對文獻的合成方法進行了研究， 發(fā)現(xiàn)存在較多問題： 1） 報道方法合成化合物1 時環(huán)戊酮轉(zhuǎn)化率較低； 2） 報道由化合物1 經(jīng)水解、酯化制備化合物3， 2 步合成收率不到76%； 3） 文獻為保證化合物3 轉(zhuǎn)化完全， 2，4，6-三甲基苯乙酰氯過量25%， 過量的酰氯后期形成2，4，6-三甲基苯乙酸， 影響化合物5 的含量； 4） 化合物5 合成過程中以氫氧化鈉作為環(huán)合劑， 反應(yīng)體系中的水易導(dǎo)致化合物4 分解， 影響收率； 5） 文獻合成螺甲螨酯原藥的反應(yīng)條件易導(dǎo)致化合物5 轉(zhuǎn)化為酮式結(jié)構(gòu)， 造成原藥含量及收率低。陳康等對存在的問題進行了優(yōu)化： 1） 化合物1 合成過程中， 通過控制反應(yīng)溫度、反應(yīng)pH 值， 使得環(huán)戊酮的轉(zhuǎn)化率達100%； 2） 通過醇解法， 化合物1 經(jīng)一步反應(yīng)得到化合物3， 收率提高了10%； 3） 化合物4 合成過程中， 通過DMAP 的使用， 有效地降低了2，4，6-三甲基苯乙酰氯的用量， 由之前的過量25%降低到過量10%； 4） 化合物5 合成過程中采取甲醇鈉作為環(huán)合劑， 避免了酯水解， 提高了中間體含量及收率； 5） 原藥合成過程中， 通過改變反應(yīng)溫度、3，3-二甲基丁酰氯加料方式， 有效避免了酮式結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生， 提高了原藥品質(zhì)。

筆者對陳康等合成方法加以深入研究， 發(fā)現(xiàn)仍

存在一些問題： 1） 醇解法合成化合物3， 所用溶劑為飽和氯化氫的無水乙醇溶液， 該溶液不便于保存及使用， 且極易吸潮， 吸潮后嚴(yán)重影響化合物3的合成； 2） 化合物4 的合成反應(yīng)時間及后處理時間過長， 影響產(chǎn)能； 3） 化合物4 合成過程中，2，4，6-三甲基苯乙酰氯過量10%， 過量的酰氯后期形成2，4，6-三甲基苯乙酸混于化合物5 中， 乙醇結(jié)晶除雜過程造成化合物5 損失； 4） 以石油醚作為原藥結(jié)晶溶劑， 因其較易揮發(fā)， 損失較大， 導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加。針對上述問題， 筆者通過研究，對螺甲螨酯的合成工藝加以改進。

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

儀器LC20AT 高壓液相色譜儀（日本島津公司）、Varian INOVA-300 核磁共振波譜儀（氘代氯仿為溶劑， 四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)）、HP 5890 SerisⅡ氣相色譜儀（美國HP 公司）。

試劑： 環(huán)戊酮、一水硫酸氫鈉、氰化鈉、飽和無水乙醇氯化氫溶液、甲苯、無水乙醇、2，4，6-三甲基苯乙酰氯、甲醇鈉、N，N-二甲基乙酰胺、3，3-二甲基丁酰氯、三乙胺、鹽酸（均為AR）。

2.2 實驗步驟

2.2.1 1-羥基環(huán)戊基腈（1） 的合成

向反應(yīng)瓶中加入26.0 g （0.3 mol， 97%） 環(huán)戊酮， 于10～20℃， 攪拌條件下， 1 h 滴加氰化鈉溶液（20.1g 氰化鈉， 0.39 mol， 95%， 溶于90 mL 水中）， 滴加完畢體系呈堿性。隨后于2 h 滴加硫酸氫鈉溶液（55.1 g 硫酸氫鈉， 0.393 mol， 98.5%， 溶于120 mL 水中）， 滴加過程放熱， 注意控溫。滴加完畢， 10～20℃間保溫反應(yīng)2 h， 反應(yīng)畢， 靜置分層得41.3 g 淺黃色油狀液體， 靜置待用。

2.2.2 1-羥基環(huán)戊基甲酸（2） 的合成

向反應(yīng)瓶中加入41.3 g 化合物1 和60.8 g （0.6mol， 36%） 鹽酸， 開動攪拌， 混合均勻后升溫至50℃， 在50±5℃保溫反應(yīng)6 h 后， 直接用于下一步反應(yīng)。

2.2.3 1-羥基環(huán)戊基甲酸乙酯（3） 的合成

向已經(jīng)裝有化合物2 反應(yīng)液的反應(yīng)瓶中加入150 mL 甲苯， 開動攪拌， 升溫回流分水。待水份分盡， 降低體系溫度到50℃左右， 加入13.8 g 無水乙醇和0.6 g 對甲基苯磺酸， 開動攪拌繼續(xù)回流分水。2 h 后再加入13.8 g 無水乙醇， 再回流分水2 h。反應(yīng)完畢， 降至室溫， 加入40 mL 水洗去氯化銨， 甲苯層脫盡溶劑得到40.1 g 化合物3， 含量97.0 % （GC）， 3 步收率82.0 % （以環(huán)戊酮計）。

2.2.4 1-（2-（2，4，6-三甲基苯基）-乙酰氧基）-環(huán)戊基甲酸乙酯（4）的合成

向反應(yīng)瓶中加入40.1 g （0.246 mol， 97.0% ）化合物3 和0.5 g （4.3 mmol） DMAP， 開啟攪拌，室溫0.5 h 滴加44.5 g （0.224 mol， 99%） 2，4，6-三甲基苯乙酰氯， 滴加完畢， 加熱至100℃保溫反應(yīng)2 h。反應(yīng)完畢降至80℃左右， 控制負(fù)壓在0.1 MPa，蒸出過量的化合物3 （可套用于下一批次）， 得到化合物4， 靜置待用。

2.2.5 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-1-氧雜螺[4，5]-癸-3-烯-4-醇（5） 的合成

向反應(yīng)瓶中加入157 mL N，N-二甲基乙酰胺、24.7 g （0.448 mol， 98%） 甲醇鈉， 控制體系真空負(fù)壓在0.04 MPa 左右， 開啟攪拌升溫至50～55℃，在3～4 h 滴加與67 mL N，N-二甲基乙酰胺混溶的化合物4， 邊滴加邊蒸出低沸物。滴畢保持體系真空度再反應(yīng)2 h， 2 h 后加大真空度到0.1 MPa， 控制溫度在90℃以下， 回收N，N-二甲基乙酰胺?；厥胀戤?， 向瓶中加入164 g （0.45 mol， 10%） 稀鹽酸酸化， 之后抽濾， 濾餅用100 mL溶劑淋洗得粗品，粗品用150 mL 甲苯回流洗滌0.5 h， 之后降至室溫過濾， 烘干得50.3 g 化合物5， 含量98.2% （HPLC），收率81.1% （以2，4，6-三甲基苯乙酰氯計）。endprint

2.2.6 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-l-氧雜螺[4，5]-癸-3-烯-4-基-3，3-二甲基丁酸酯（6）的合成

向反應(yīng)瓶中加入50.3 g （0.1816 mol， 98.2%）化合物5、22.2 g （ 0.2179 mol， 99%） 三乙胺和363 mL 甲苯， 開動攪拌， 控制體系溫度在0±2℃，于5～6 h 內(nèi)滴加28.4 g （0.208 8 mol， 99%） 3，3-二甲基丁酰氯， 滴畢， 在0±2℃保溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束， 加入100×2 mL 水洗除三乙胺鹽酸鹽， 甲苯層脫盡甲苯， 殘余物用300 mL 乙醇水溶液（65%）結(jié)晶， 冷凍到0℃抽濾、烘干得到62.3 g 類白色粉末狀固體化合物6， 含量98.4% （HPLC） ， 收率91.2%。

3 結(jié)果與討論

3.1醇解法存在飽和氯化氫無水乙醇溶液易吸潮、使用不便、回收溶劑不能套用等問題， 采取以化合物1 為原料， 經(jīng)鹽酸酸解、對甲基苯磺酸催化酯化制備化合物3 的方法， 小試收率略低3%，但避免了上述問題， 使得生產(chǎn)更便于操作， 成本更低。

3.2化合物4 的合成過程中， 采取無溶劑法，增加了反應(yīng)物料濃度， 大大縮短了反應(yīng)時間， 由之前的9 h 縮短到2 h， 同時也提高了設(shè)備的利用率，增加產(chǎn)能。

3.3化合物4 合成過程中， 原工藝采取2，4，6-

三甲基苯乙酰氯過量的方法， 該法由于過量的酰氯

轉(zhuǎn)化為酸， 影響了化合物5 的品質(zhì)。筆者采用化合

物3 過量的方法， 反應(yīng)完畢蒸出沸點較低的化合物

3， 并套用于下一批次， 降低了生產(chǎn)成本。純化后的釜殘用于合成化合物5， 有效的提高了化合物5的品質(zhì)。由于化合物5 中雜質(zhì)酸的減少， 采用甲苯結(jié)晶取到了很好的效果， 2 步反應(yīng)收率達到81.1%，含量達到98.2%。以原工藝相比收率提高了7.0%，含量提高了3.4%。

3.4原藥純化過程以石油醚作為結(jié)晶溶劑， 損耗較大， 生產(chǎn)成本較高， 經(jīng)筆者研究發(fā)現(xiàn)， 以65%的乙醇水溶液代替石油醚可以取到理想的效果， 經(jīng)處理原藥含量達98.4%， 收率達91.2%。

4 結(jié)論

筆者對存在的問題進行了工藝改進。通過對多個中間體的工藝條件進行優(yōu)化， 使得生產(chǎn)流程更加

合理、可行， 同時提高了產(chǎn)品品質(zhì)， 降低了生產(chǎn)成本， 經(jīng)6 步反應(yīng)原藥總收率達60.7% （以環(huán)戊酮計螺甲螨酯計）， 含量大于98%， 工藝具有工業(yè)化

前景。

（摘自《精細化工中間體》）endprint

2.2.6 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-l-氧雜螺[4，5]-癸-3-烯-4-基-3，3-二甲基丁酸酯（6）的合成

向反應(yīng)瓶中加入50.3 g （0.1816 mol， 98.2%）化合物5、22.2 g （ 0.2179 mol， 99%） 三乙胺和363 mL 甲苯， 開動攪拌， 控制體系溫度在0±2℃，于5～6 h 內(nèi)滴加28.4 g （0.208 8 mol， 99%） 3，3-二甲基丁酰氯， 滴畢， 在0±2℃保溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束， 加入100×2 mL 水洗除三乙胺鹽酸鹽， 甲苯層脫盡甲苯， 殘余物用300 mL 乙醇水溶液（65%）結(jié)晶， 冷凍到0℃抽濾、烘干得到62.3 g 類白色粉末狀固體化合物6， 含量98.4% （HPLC） ， 收率91.2%。

3 結(jié)果與討論

3.1醇解法存在飽和氯化氫無水乙醇溶液易吸潮、使用不便、回收溶劑不能套用等問題， 采取以化合物1 為原料， 經(jīng)鹽酸酸解、對甲基苯磺酸催化酯化制備化合物3 的方法， 小試收率略低3%，但避免了上述問題， 使得生產(chǎn)更便于操作， 成本更低。

3.2化合物4 的合成過程中， 采取無溶劑法，增加了反應(yīng)物料濃度， 大大縮短了反應(yīng)時間， 由之前的9 h 縮短到2 h， 同時也提高了設(shè)備的利用率，增加產(chǎn)能。

3.3化合物4 合成過程中， 原工藝采取2，4，6-

三甲基苯乙酰氯過量的方法， 該法由于過量的酰氯

轉(zhuǎn)化為酸， 影響了化合物5 的品質(zhì)。筆者采用化合

物3 過量的方法， 反應(yīng)完畢蒸出沸點較低的化合物

3， 并套用于下一批次， 降低了生產(chǎn)成本。純化后的釜殘用于合成化合物5， 有效的提高了化合物5的品質(zhì)。由于化合物5 中雜質(zhì)酸的減少， 采用甲苯結(jié)晶取到了很好的效果， 2 步反應(yīng)收率達到81.1%，含量達到98.2%。以原工藝相比收率提高了7.0%，含量提高了3.4%。

3.4原藥純化過程以石油醚作為結(jié)晶溶劑， 損耗較大， 生產(chǎn)成本較高， 經(jīng)筆者研究發(fā)現(xiàn)， 以65%的乙醇水溶液代替石油醚可以取到理想的效果， 經(jīng)處理原藥含量達98.4%， 收率達91.2%。

4 結(jié)論

筆者對存在的問題進行了工藝改進。通過對多個中間體的工藝條件進行優(yōu)化， 使得生產(chǎn)流程更加

合理、可行， 同時提高了產(chǎn)品品質(zhì)， 降低了生產(chǎn)成本， 經(jīng)6 步反應(yīng)原藥總收率達60.7% （以環(huán)戊酮計螺甲螨酯計）， 含量大于98%， 工藝具有工業(yè)化

前景。

（摘自《精細化工中間體》）endprint

2.2.6 3-（2，4，6-三甲基苯基）-2-氧代-l-氧雜螺[4，5]-癸-3-烯-4-基-3，3-二甲基丁酸酯（6）的合成

向反應(yīng)瓶中加入50.3 g （0.1816 mol， 98.2%）化合物5、22.2 g （ 0.2179 mol， 99%） 三乙胺和363 mL 甲苯， 開動攪拌， 控制體系溫度在0±2℃，于5～6 h 內(nèi)滴加28.4 g （0.208 8 mol， 99%） 3，3-二甲基丁酰氯， 滴畢， 在0±2℃保溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束， 加入100×2 mL 水洗除三乙胺鹽酸鹽， 甲苯層脫盡甲苯， 殘余物用300 mL 乙醇水溶液（65%）結(jié)晶， 冷凍到0℃抽濾、烘干得到62.3 g 類白色粉末狀固體化合物6， 含量98.4% （HPLC） ， 收率91.2%。

3 結(jié)果與討論

3.1醇解法存在飽和氯化氫無水乙醇溶液易吸潮、使用不便、回收溶劑不能套用等問題， 采取以化合物1 為原料， 經(jīng)鹽酸酸解、對甲基苯磺酸催化酯化制備化合物3 的方法， 小試收率略低3%，但避免了上述問題， 使得生產(chǎn)更便于操作， 成本更低。

3.2化合物4 的合成過程中， 采取無溶劑法，增加了反應(yīng)物料濃度， 大大縮短了反應(yīng)時間， 由之前的9 h 縮短到2 h， 同時也提高了設(shè)備的利用率，增加產(chǎn)能。

3.3化合物4 合成過程中， 原工藝采取2，4，6-

三甲基苯乙酰氯過量的方法， 該法由于過量的酰氯

轉(zhuǎn)化為酸， 影響了化合物5 的品質(zhì)。筆者采用化合

物3 過量的方法， 反應(yīng)完畢蒸出沸點較低的化合物

3， 并套用于下一批次， 降低了生產(chǎn)成本。純化后的釜殘用于合成化合物5， 有效的提高了化合物5的品質(zhì)。由于化合物5 中雜質(zhì)酸的減少， 采用甲苯結(jié)晶取到了很好的效果， 2 步反應(yīng)收率達到81.1%，含量達到98.2%。以原工藝相比收率提高了7.0%，含量提高了3.4%。

3.4原藥純化過程以石油醚作為結(jié)晶溶劑， 損耗較大， 生產(chǎn)成本較高， 經(jīng)筆者研究發(fā)現(xiàn)， 以65%的乙醇水溶液代替石油醚可以取到理想的效果， 經(jīng)處理原藥含量達98.4%， 收率達91.2%。

4 結(jié)論

筆者對存在的問題進行了工藝改進。通過對多個中間體的工藝條件進行優(yōu)化， 使得生產(chǎn)流程更加

合理、可行， 同時提高了產(chǎn)品品質(zhì)， 降低了生產(chǎn)成本， 經(jīng)6 步反應(yīng)原藥總收率達60.7% （以環(huán)戊酮計螺甲螨酯計）， 含量大于98%， 工藝具有工業(yè)化

前景。

（摘自《精細化工中間體》）endprint