心肌纖維化主要標(biāo)志物在心律失常不同類型中的鑒別作用臨床價(jià)值探討

向麗 張維貞 黃山 田野

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2.貴州省人民醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，貴州 貴陽 550002；3.貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550002)

心律失常是指各種原因?qū)е碌男呐K沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度或激動次序的異常。心律失常的發(fā)生發(fā)展中，心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)與炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要作用[1-2]。心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是指心肌組織中細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積，是心功能及惡性心血管事件的重要病理基礎(chǔ)，其主要纖維化標(biāo)志物包括轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor beta， TGF-β1)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型膠原(collagen type Ⅳ，Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原N端肽 (collagen type Ⅲ n-terminal peptide，PⅢNP)等，在心律失?；颊叩男呐K存在或即將發(fā)生不同程度的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而MF既是心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)的主要表現(xiàn)，同時(shí)其又可促進(jìn)和維持心律失常的發(fā)展。本文通過對心律失常患者主要MF標(biāo)志物水平的檢測，探討其在心律失常室性早搏(室早)、心房撲動(房撲)、心房顫動(房顫)、室性心動過速(室速)等不同疾病類型中的鑒別作用和臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科2016年5月至2017年4月住院并診斷為心律失?；颊?14例為病例組，診斷方法采用動態(tài)心電圖，電生理診斷結(jié)合手術(shù)確診。病例組中男66例，女48例，平均(56.84±15.60)歲，疾病類型包括室早42例，房顫36例，房撲18例，室速18例。收集同期非心內(nèi)科住院患者108例為對照組，其中男68例，女40例，平均(64.36±15.87)歲。對照組排除心力衰竭、高血壓、冠心病、心肌炎、先天性心臟病、急慢性炎癥期、自身免疫性疾病、出血性疾病、痛風(fēng)、肝功能不全(谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶分別高于正常參考值上限2倍)、腎功能不全(血肌酐>180 μmol/L和腎小球?yàn)V過率<90 mL/分)、血液透析病人和腫瘤病人等。兩組在性別與年齡上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2檢測方法 檢測所有研究對象HA、LN、Ⅳ-C 及PⅢNP。均取外周靜脈采血4 mL，迅速注入抗凝管中，放入4 ℃冰水中冷卻并送檢。采用深圳新產(chǎn)業(yè)公司2 000 plus化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑，按說明書操作檢測層黏連蛋白、IV型膠原和Ⅲ型前膠原N端肽水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者M(jìn)F標(biāo)志物比較 兩組在TGF-β1、HA、LN、PⅢNP水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且病例組水平高于正常組；在Ⅳ-C水平上兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者M(jìn)F主要標(biāo)志物比較

2.2MF標(biāo)志物在不同疾病類型心律失常中的比較 在四類心律失常疾病患者中，TGF-β1、HA、LN、PⅢNP水平在不同的疾病類型中有著不同的分布差異，對疾病分類和鑒別診斷有一定的臨床意義，其中室速患者的TGF-β1、HA、LN，房撲患者的Ⅳ-C，及室早患者的PⅢNP血清水平在四類疾病中是最高的。見表2。

表2 正常對照組和不同類型心律失常間MF主要標(biāo)志物比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與室早比較，▲P<0.05；與房撲組比較，#P<0.05；與房顫組比較，△P<0.05。

3 討 論

既往研究[3-7]發(fā)現(xiàn)，對多種不同類型的心肌病患者而言，MF程度均是反映患者預(yù)后的重要指標(biāo)，且MF與心肌病患者的室壁厚度、局部室壁運(yùn)動異常及心律失常的發(fā)生有關(guān)。MF的檢測及定量評估，對心肌病患者的治療及預(yù)后判斷具有重要意義。心內(nèi)膜活檢是一種有效定量評估MF的方法，但其為有創(chuàng)性檢查，且受采樣點(diǎn)數(shù)目和位置的限制。影像學(xué)技術(shù)受到切面選擇及操作者經(jīng)驗(yàn)等諸多因素的影響，亦不作為評估MF的首選方法[8]。隨著檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，血清學(xué)指標(biāo)越來越受到臨床的重視。

MF同時(shí)也是心房重構(gòu)的重要病理特征之一，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中膠原纖維過量積聚、膠原含量顯著升高或膠原成分發(fā)生改變。TGF-β1 是一類多效應(yīng)的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)細(xì)胞的增值、分化；促進(jìn)膠原的合成，抑制膠原的降解，在MF中，被認(rèn)為是最強(qiáng)的促纖維化的生長因子，能夠促進(jìn)ECM 積聚、還可介導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生等共同促進(jìn)MF進(jìn)展[9-11]。ECM還包括少量的Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ膠原。生理情況下，只有小部分的前肽膠原被用來維持已有的膠原結(jié)構(gòu) ，大部分的前膠原肽被合成和分泌后，迅速降解，一些包含膠原蛋白前肽的氨基或羧基末端片斷在此過程中被釋放人血。目前循環(huán)中可測定的膠原肽段成分主要包括Ⅳ-C 和PⅢNP 等，可以綜合反映各型膠原的降解、轉(zhuǎn)換和合成情況。層粘連蛋白是一組多功能基底膜糖蛋白， 目前已經(jīng)鑒定的有8種亞鏈 、7 種異構(gòu)體，它們均在組織纖維化中起重要作用。HA是增殖細(xì)胞和遷移細(xì)胞胞外基質(zhì)的主要成分，而 TGF-β1可以通過協(xié)同作用增加HA合酶的表達(dá)和HA的分泌，從而導(dǎo)致 ECM 表達(dá)增多。過表達(dá)TGF-β1的轉(zhuǎn)基因小鼠在沒有離子重構(gòu)、心房擴(kuò)大和心力衰竭等血流動力學(xué)改變的情況下，通過經(jīng)典的TGF-β1/Smad通路選擇性作用于心房組織TGF-β1受體，使心房纖維化程度增加而致小鼠發(fā)生心律失常，這表明單純的高水平TGF-β1足以促進(jìn)房顫等心律失常的發(fā)生[12]。S.J.Park等[13]從心臟外科手術(shù)患者同時(shí)獲取心房和心室組織，結(jié)果房顫患者心房組織TGF-β1表達(dá)較心室組織高，并且與膠原容積分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，提示TGF-β1參與房顫心房纖維化的過程。W.Wang等[14]研究結(jié)果顯示，房顫患者消融術(shù)前TGF-β1血清學(xué)水平是消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，提示可通過檢測TGF-β1血清學(xué)水平，早期手術(shù)干預(yù)，以保持心房機(jī)械收縮功能。MF是心律失常維持和發(fā)展的病理基礎(chǔ)，而TGF-β1在MF的發(fā)生及調(diào)控方面有著極其重要的作用，因此可作為治療房顫的新靶點(diǎn)。HA是一種多功能基質(zhì)，具有重要的生理功能，例如調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的代謝，協(xié)助水電解質(zhì)的擴(kuò)散及運(yùn)轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)血管壁的通透性，促進(jìn)傷口愈合等。慢性肝炎、房顫等纖維化性病變時(shí)，由于內(nèi)皮細(xì)胞清除HA的能力降低，使血清中HA 水平增高。王書奎等[15]研究結(jié)果顯示，LN水平可作為急性心肌梗死患者心肌組織纖維化的血清學(xué)指標(biāo)，為臨床上判斷急性心肌梗死早期心室重構(gòu)和MF提供了間接依據(jù)。

本文通過檢測心律失?；颊呃w維化標(biāo)志物的血清學(xué)水平，探討其與心律失常的相關(guān)性，結(jié)果顯示在不同的疾病類型中有著不同的分布差異，對疾病分類和鑒別及是否需進(jìn)行抗纖維化治療有一定的臨床意義。