計算機仿真和建模在生理學和臨床醫(yī)學的應(yīng)用

藺玉柱，邱曉磊，沈平冰

（安徽師范大學 物理與電子信息學院，安徽 蕪湖241000）

1 引 言

本文探索計算機仿真和建模技術(shù)的在生命科學中的作用。這些技術(shù)不僅能促進生物學的研究，改變生命科學家的工作方式，并且可以幫助醫(yī)生診斷和治療[1]。

在英國格拉斯哥召開的第七屆世界化工會議上，Denis Noble 指出他們研究心臟的計算模型超過了20年[2]，所建立的計算機仿真模型已經(jīng)成為食品和藥品管理局審批藥物的一個工具，這也是仿真模型第一次用在藥物審批過程中，但為了更好地建模和仿真，需要更多的化學知識，化學工程師在研究團隊中有重要的作用。

生命科學家在定量模型迅速發(fā)展之前，曾長期考慮整個生命系統(tǒng)，但受分子生理學的影響，生命科學家曾利用簡單的計算機技術(shù)來研究生命科學。近年來系統(tǒng)生物學漸漸發(fā)展起來[3]，系統(tǒng)生物學是把生物學當作復雜交互系統(tǒng)，主要使用定量模型進行計算，系統(tǒng)生物學迅速發(fā)展是因為數(shù)據(jù)量的膨脹和計算機技術(shù)的進步。利用系統(tǒng)手段解決醫(yī)學問題（又叫做系統(tǒng)醫(yī)療，Systems Medicine）成為主要的研究趨勢[4]。

研究團隊、制藥產(chǎn)業(yè)及醫(yī)療服務(wù)業(yè)已經(jīng)認可生命科學仿真系統(tǒng)的作用[3]。在化學工程師和計算機輔助過程工程專家的幫助下，生物工程師可以運用這些手段解決諸多生理學和醫(yī)學問題。

2 仿真技術(shù)的研究進展

系統(tǒng)生物學要使用定量分析來研究生命系統(tǒng)。起因于處理大量數(shù)據(jù)的需要[5]。學者通過計算機仿真技術(shù)，利用定量分析來處理臨床問題，產(chǎn)生了名叫系統(tǒng)醫(yī)藥學的新學科[6]?；瘜W工程師長期參與生物學和生物醫(yī)學的定量分析。Peppas 和Langer 認為在20 世紀60年代早期化學工程師就參與生物醫(yī)藥工程。Bailey 和同事研究出一種控制新陳代謝的手段[7,8]，這種手段不僅可用于生物制造技術(shù)，也可用于其他生物問題。2005年，Solis 和Stephanopoulos指出了納米級的系統(tǒng)工程需要解決的問題。2006年，Doyle 和Stelling 回顧了用計算機仿真技術(shù)去分析代謝網(wǎng)絡(luò)的一些重要的成果。2009年，Eissing、Chaves 和Allgower 利用仿真模型來分析細胞死亡。

近年來，有許多論文概述了計算機工程師和化學工程師在醫(yī)療系統(tǒng)中的作用。對化學工程師，尤其是工藝系統(tǒng)工程師來說，免疫系統(tǒng)是一個采用仿真技術(shù)的復雜系統(tǒng)，化學工程師能夠研究免疫系統(tǒng)和病毒之間的相互作用。2004-2005年，Deem 開發(fā)了一種運用計算機仿真技術(shù)研究了病毒和疫苗造成的免疫反應(yīng)的定量模型。Chakraborty 在2003年用仿真技術(shù)研究了免疫系統(tǒng)的細胞間的通信，以及免疫反應(yīng)。2006年，Joly 和Pinto 認為HIV-1 發(fā)病機理的數(shù)學模型優(yōu)化了藥物治療的方法。這種方法會導致藥物設(shè)計[9]和配方設(shè)計[10]的改進。Yin 在2007年提議把病毒當作一種產(chǎn)品，研究病毒生長和傳播時需要考慮時空的影響?？梢灶A(yù)見，將來人們會用生理學模型和計算機技術(shù)設(shè)計出最佳藥物配方。

為了有效地進行仿真，需要根據(jù)生物具體的特性建立多種生理學計算模型。幾年前，學者啟動生理組計劃（Physiome Project），旨在尋找人和其他真核生物的計算模型。迄今為止，該計劃主要關(guān)注使用CellML 標準[11]的細胞電生理學的數(shù)學模型。CellML標準是一種使用細胞進程模型的生物物理學模型標準。另外SBML 標準是一種能夠辨識生物進程的計算機可讀標準。最近，一個名為虛擬生理人的項目進一步促進了歐洲學者研究生物醫(yī)學的建模和仿真[12]。

學者開發(fā)了一些數(shù)據(jù)庫去存儲生物模型。細胞模型系統(tǒng)和生物模型數(shù)據(jù)庫是其中兩個重要的數(shù)據(jù)庫，兩個數(shù)據(jù)庫都建議使用CellML 標準和SBML標準。學者可使用這兩個數(shù)據(jù)庫來探索復雜的生命系統(tǒng)。

生物模型在藥物的使用方面有重要作用，這不僅是一個通用手段[13-16]，而且對癌癥治療[17-19]和眼病治療[20]也有特殊的貢獻。2002年，Cstete 和Doyle 提出一種生物反饋系統(tǒng)的逆向工程分析原理。2003年，Tyson、Chen 和Novak 回顧一些生物控制模塊的設(shè)計原則。

3 簡單系統(tǒng)的建模

2001年，Hangos 和Cameron 強調(diào)明確建立模型的目的，模型是在對現(xiàn)象總結(jié)的基礎(chǔ)上，用計算機能夠接受的方式反映規(guī)律，建模是下一步仿真計算的基礎(chǔ)。對復雜系統(tǒng)來說建模十分必要。復雜系統(tǒng)不可能設(shè)計出含所有現(xiàn)象的實驗，因為部分量不可測量，并且?guī)讉€現(xiàn)象間很難找到相互關(guān)系。盡管學者已經(jīng)在測量基因與代謝領(lǐng)域取得巨大進展，但仍有許多生物量無法測量，即便能夠測量出一些，測量的準確性也不夠高。

下面的例子是倫敦大學研究得到的一種模型，該模型模擬了血流改變時動脈壁內(nèi)皮細胞的反應(yīng)。血流改變刺激細胞產(chǎn)生化學信號，而這些化學信號拉長了內(nèi)皮細胞[21]，在某些條件下，巨噬細胞在動脈壁上增加了，最后導致動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化斑塊的位置與血流改變的區(qū)域息息相關(guān)。

圖1 內(nèi)皮細胞對血流流量變化響應(yīng)的復合模型結(jié)構(gòu)

圖1 展示了力如何作用在細胞上[22]，并造成影響。學者研究出兩個模型來探索這種影響。模型一是細胞表面的血液模型，首先把細胞表面分解成許多不同的小三角形區(qū)域（0.4um），這個模型可以看成一個斯托克斯公式的邊界積分表達式，通過該模型可以研究在血流作用下細胞的受力情況。模型二研究了力對細胞骨架的影響，細胞骨架保持細胞形狀，可以使用開爾文體模型研究這個問題，它是由1個緩沖器和2 個平行的彈簧構(gòu)成的黏性彈性系統(tǒng)，開爾文體代表一種將機械力轉(zhuǎn)化成生化信號的細胞成分，這種生化信號會導致Src 激酶的活化，Src激酶會調(diào)節(jié)Rho 激酶和GTP 酶 （Rac 和Rho），而Rho 激酶和GTP 酶可以控制細胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)。圖2簡單的展示了該過程[22]。

圖2 力對細胞中酶的影響

此模型可以解釋很多現(xiàn)象，但仍然有一些問題解釋不了，例如當涉及體內(nèi)細胞間的通信時，該模型不適用。研究人員建立復雜的仿真模型，這些模型涉及化學和機械領(lǐng)域，可以使用這些模型來進一步研究各種生理學和臨床醫(yī)學現(xiàn)象。

4 復雜系統(tǒng)的建模

生命系統(tǒng)具有很強的魯棒性，生命系統(tǒng)和多反饋的魯棒性系統(tǒng)相似。建模時要識別模型中的薄弱區(qū)域，在該薄弱區(qū)域模型可能不夠準確，需要用模型進行預(yù)測，這要求修改模型。在復雜模型中，特別要注意內(nèi)部參數(shù)不能測量的區(qū)域，當處理涉及復雜生理問題時，這些區(qū)域變得很重要。

圖3 葡萄糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)作為化工系統(tǒng)的工藝流程圖

圖3 展示了一個簡單的工藝流程圖[22]。原料中包括必要成分A，A 和其它成分一起加到反應(yīng)器。在該反應(yīng)器上，一些原料反應(yīng)生成副產(chǎn)物B。在這個過程中，在一定范圍內(nèi)控制成分A 的數(shù)量很重要。在反應(yīng)器上，A 在催化劑C 的催化下生成B，B 在催化劑D 的催化下生成A。A 的數(shù)量決定CSTR 產(chǎn)生C或者D 的數(shù)量。如果A 加入很多，將會產(chǎn)生C 催化正反應(yīng)。如果A 加入的很少，將產(chǎn)生D 催化逆反應(yīng)。與此同時，膜反應(yīng)器過濾掉廢物。

這個簡單的工藝流程初步反映了血液中葡萄糖調(diào)節(jié)機制（如圖4）[22]。葡萄糖由腸道進入血液，并供給其它所有的器官。葡萄糖維持在一定濃度很重要，因為維持在一定濃度可以確保人類各種機能的良好反應(yīng)，這種調(diào)節(jié)過程稱為葡萄糖穩(wěn)態(tài)。如果葡萄糖糖濃度高，胰腺產(chǎn)生胰島素，指示肝臟把葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原，如果血液中的葡萄糖濃度低，胰腺產(chǎn)生胰高血糖素，將糖原轉(zhuǎn)化回葡萄糖。肝細胞還將血液中廢品送入膽汁，并通過膽管過濾并排泄。

圖4 體內(nèi)葡萄糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)流程

這是一個涉及多個器官的復雜系統(tǒng)，探索該系統(tǒng)需要考慮許多器官間的聯(lián)系，葡萄糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)可以用7 個模型表示。

1.胰高血糖素受體模型：通過胰高血糖素模擬肝細胞表面受體的活化，受體活化產(chǎn)生三磷酸肌醇。該模型由5 個微分方程構(gòu)成，分別描述受體的各種狀態(tài)、G 蛋白的活化和三磷酸肌醇的產(chǎn)生。

2.鈣模型：模擬由三磷酸肌醇活化產(chǎn)生的鈣信號通路。該模型由2 個微分方程構(gòu)成，分別涉及細胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣濃度。鈣模型的前提是Hill 方程。

3.環(huán)磷酸腺苷模型：模擬受體的活化和環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生。該模型由5 個微分方程構(gòu)成，分別關(guān)于環(huán)磷酸腺苷的濃度、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的濃度、受體的比例、不活動的比例以及核定位蛋白激酶A 的比例。模型遵守Hill 方程。

4.胰島素模型：模擬肝臟對于胰島素的反應(yīng)，該模型由1 個描述糖原合成酶激酶（GSK）活化的微分方程構(gòu)成。

5.血液模型：模擬葡萄糖在血液、肝臟和胰腺之間的運輸，該模型由1 個描述血液中葡萄糖濃度的微分方程構(gòu)成。

6.糖原分解模型：模擬控制糖原分解與合成的4 個因素，葡萄糖及6 磷酸葡萄糖的控制、鈣離子的控制、環(huán)磷酸腺苷的控制、胰島素的控制。該模型是一個模糊邏輯模型，該模型描述糖原合成酶（Sta，控制糖原合成速率）及糖原磷酸化酶（Pho，控制糖原分解速率）的活性水平。該模型由4 個微分方程構(gòu)成，分別關(guān)于糖原磷酸化酶 （Pho）、糖原合成酶（Sta）、糖原和細胞內(nèi)的葡萄糖。

7.胰腺模型：模擬胰高血糖素或胰島素的釋放。該模型由2 個微分方程構(gòu)成，分別關(guān)于胰島素和胰高血糖素的血液濃度。每一個微分方程都要遵循Hill 方程。

上述7 個模型共同構(gòu)成葡萄糖的調(diào)控模型，需要軟件管理系統(tǒng)來協(xié)調(diào)它們。Saffrey 等人在2007年描述一種模型管理系統(tǒng)[23]。該管理系統(tǒng)用來存儲模型和數(shù)據(jù)。在該系統(tǒng)中，上述的7 個模型互相聯(lián)系，共同模擬出葡萄糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)。Hetherington 等人詳細描述這個葡萄糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的模型。

5 完善和應(yīng)用模型

建立模型以后，需要進一步完善?？梢赃x擇各種不同的實驗者，將實驗者分成多個小組，分別觀察和記錄他們的數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)完善和調(diào)整模型，甚至改變模型，最終確定適合不同人的具體的模型。

通過這些具體的模型可以預(yù)測未來的變化情況，為了達到某些目的也可以設(shè)計一些干預(yù)措施。在其他領(lǐng)域中，學者已經(jīng)充分研究了基于模型工程的設(shè)計方法，利用這些設(shè)計方法可以達到一些想要的結(jié)果，雖然這些設(shè)計方法還不成熟，需要進一步完善[24]，但值得借鑒。在生命科學中，要特別注意干預(yù)措施也可能會導致一些危害。這些干預(yù)措施包括環(huán)境干預(yù)、藥理學干預(yù)或基因干預(yù)。環(huán)境干預(yù)通過物理或化學因素，藥理學干預(yù)主要通過臨床干預(yù)。

在上一部分描述的復合模型中，廣泛的使用了計算機輔助過程工程技術(shù)，和優(yōu)化技術(shù)尋找最佳解決方案，如糖尿病患者的最佳胰島素劑量；使用隨機技術(shù)尋找高敏感度模型的解決方案；使用區(qū)間方法[25]確定能夠接受的最壞情況。

上述方法和模型已經(jīng)被用來預(yù)防一些疾病。如糖尿病患者很可能患非酒精性脂肪肝（NAFLD），利用上述方法可以提出一些措施，有效地避免Ⅱ型糖尿病患者患非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

基于模型的方法（例如優(yōu)化、隨機分析、間隔方法）將促進生物學和醫(yī)學的發(fā)展，并且隨著生物學和醫(yī)學的發(fā)展，這些方法將更完善。

要在生物學和醫(yī)學領(lǐng)域中很好地使用這些方法和模型，必須要掌握生命科學的知識和計算機的知識，單個的研究者常常不具有這兩個領(lǐng)域的知識，因此合作很重要。那些希望從事相關(guān)研究工作的學者必須合作，例如通過短期或長期項目，建立一個促進合作的機制。

6 結(jié) 論

本文展示了生理學和臨床醫(yī)學中一些可以用計算機輔助技術(shù)解決的問題。這些問題涉及化工廠（或者身體內(nèi)）的化學和物理變化，并且常常涉及到復雜多尺度系統(tǒng)。

雖然生命科學發(fā)展很成熟，但是在不能測量的領(lǐng)域，我們?nèi)孕枋褂糜嬎銠C仿真和建模技術(shù)去解決問題。只有通過使用系統(tǒng)模型，某些復雜問題才可能解決，最終才有可能設(shè)計出合適的干預(yù)措施。

最大難題是如何建立出好的模型，只有使用足夠精確的模型才可以預(yù)測生理學系統(tǒng)的行為。在醫(yī)療領(lǐng)域的模型只有到很高的精確度時才可以用。模型的臨床推廣仍然有很長一段路要走。通過新的系統(tǒng)生物學和系統(tǒng)醫(yī)藥學手段，將會使用于臨床的這種方法加速運用。

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