核因子κB與腫瘤的關(guān)系

景彩萍 何靜子 魏曉麗

延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西延安716000

核因子κB與腫瘤的關(guān)系

景彩萍 何靜子 魏曉麗▲

延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西延安716000

核因子κB（NF-κB）是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多種與細(xì)胞生存、凋亡相關(guān)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤的耐藥性有關(guān)。抑制腫瘤細(xì)胞NF-κB的活性將引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。因此，抑制NF-κB的活性將成為一個新的治療腫瘤方法。

NF-κB；轉(zhuǎn)錄因子；凋亡；腫瘤

核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是Sen和Baltimore在1986年從B細(xì)胞中提出的核轉(zhuǎn)錄因子，能和B細(xì)胞免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子κB序列特異性結(jié)合[1]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)在非淋巴細(xì)胞Hela細(xì)胞和T細(xì)胞中都有NF-κB。研究證實，NF-κB不僅參與了機體的炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答，還參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡生理病理等過程。大量研究表明，NF-κB與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)[2]。體內(nèi)外實驗表明，抑制腫瘤細(xì)胞NF-κB的活性將引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長。NF-κB與一些惡性腫瘤密切相關(guān)，如胰腺癌[3]、乳腺癌[4]等。因此，抑制腫瘤細(xì)胞NF-κB將為腫瘤的治療提供新的途徑。

1 NF-κB系統(tǒng)的組成

NF-κB家族和其抑制物IκB家族共同組成了NF-κB系統(tǒng)，幾乎在所有的組織細(xì)胞中都有NF-κB。最初發(fā)現(xiàn)NF-κB是由NF-κB1和RelA這兩個亞單位組成的異二聚體。目前發(fā)現(xiàn)NF-κB包括5種蛋白亞單位：RelA（p65）、RelB、C-Rel、NF-κB1（p50及其前體分子p105）和NF-κB2（p52及其前體分子p100）[2]。這些蛋白亞單位有約300個氨基酸組成的氨基末端，具有高度的同源性，稱為Rel同源區(qū)（rel homology domain，RHD），其作用是與DNA的特異性結(jié)合形成二聚體，其上有核定位信號（nuclear localization signal，NLS），又稱核轉(zhuǎn)移信號（nuclear translocation signal，NTS）。靜息狀態(tài)時，NF-κB的二聚體通常與其抑制物I-κBα在胞漿中結(jié)合成無活性的三聚體，使基因轉(zhuǎn)錄得到抑制。當(dāng)機體細(xì)胞受到外來因素刺激時，I-κBα迅速裂解，NF-κB二聚體被三聚體解體釋放出，胞漿中游離的NF-κB由p65蛋白亞單位上的NLS介導(dǎo)迅速進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，參與一些基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，如參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞炎性反應(yīng)等，促進(jìn)相應(yīng)蛋白的表達(dá)，生成相應(yīng)的mRNA。很多因素能使NF-κB活化，如免疫受體、紫外線照射[5]、酶、飲酒[6]、各種應(yīng)激性刺激、病毒、多種細(xì)胞因子、細(xì)菌黏多糖、氧自由基及吸煙[7]等。通過NF-κB的激活引起機體炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡生理病理等過程。研究表明，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及抗凋亡等過程中與NF-κB的關(guān)系密切，這也為腫瘤的治療提供了新的方向。

2 NF-κB在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與激活

近年研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB參與惡性腫瘤發(fā)生以及侵襲轉(zhuǎn)移。NF-κB持續(xù)激活在某些腫瘤細(xì)胞中，在多種腫瘤細(xì)胞中NF-κB高表達(dá)，同時在多種腫瘤細(xì)胞中也會發(fā)現(xiàn)IκB的降解異常或突變失活，然而在正常的細(xì)胞中沒有改變，NF-κB可以被很多細(xì)胞和多種病毒的癌蛋白激活。細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)移都需要NF-κB的激活，突變的原癌基因Ras（rat sarcoma）在多種腫瘤細(xì)胞中，然而NF-κB又是其轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中介因子，因此NF-κB與腫瘤的關(guān)系極為密切。像人急性淋巴瘤細(xì)胞、胃癌等。在人急性淋巴瘤細(xì)胞中NF-κB蛋白表達(dá)升高是因為IkK復(fù)合物被激活。在由HTLV-1誘發(fā)的人急性T淋巴細(xì)胞白血病中，HBV編碼的X蛋白或HTLV-1編碼的TAX蛋白能夠使NF-κB迅速活化，所以在病毒誘發(fā)的腫瘤過程中NF-κB起介導(dǎo)的作用。在結(jié)腸癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌及卵巢癌等腫瘤中IκB家族的Bcl-3基因高表達(dá)。在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤中，可見NF-κB1基因高表達(dá)。在頭頸的鱗癌、胃癌及乳腺癌中可以見到RelA的高表達(dá)。在大部分乳腺癌和結(jié)腸癌中，可見NF-κB2基因的高表達(dá)。在卵巢癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌、急慢性白血病和前列腺癌等多種腫瘤中，發(fā)現(xiàn)NF-κB持續(xù)激活并且有IκB失活的現(xiàn)象。NF-κB可以促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）、纖溶酶原激活物尿激酶（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）、細(xì)胞間黏附分子-1（inter-cellular adhesionmolecules-1，ICAM-1）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）等[8]的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，這些因子都是血管生成相關(guān)的因子，因此NF-κB與腫瘤細(xì)胞關(guān)系密切。

3 NF-κB與腫瘤細(xì)胞抗凋亡與及耐藥性

能夠促使腫瘤細(xì)胞凋亡的藥物，在臨床上是抗腫瘤藥物的關(guān)鍵。研究表明，NF-κB高表達(dá)在腫瘤的耐藥細(xì)胞株中，因此NF-κB與腫瘤細(xì)胞抗凋亡及耐藥性關(guān)系密切。NF-κB具有抗凋亡的作用，主要是通過上調(diào)編碼某些因子的表達(dá)，如GM-CSP、M-CSF、IL-1、IL-2、IL3、IL-6、IL-12等[9]。因此在細(xì)胞凋亡過程中，NF-κB起著抗凋亡的重要作用。

目前，化療是治療腫瘤的主要方法?；熆梢允笵NA破壞，化療藥物可以使腫瘤細(xì)胞凋亡，同時NF-κB也會被激活，因此，抑制NF-κB的激活可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。眾多研究者發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，如果抑制NF-κB可以促進(jìn)其凋亡，為腫瘤的化療提供了一個新的方向[10]。在卵巢癌中，發(fā)現(xiàn)被順鉑耐藥了的卵巢癌細(xì)胞中NF-κB高表達(dá)[8]。在結(jié)腸癌中，若把NF-κB抑制后，發(fā)現(xiàn)可以使5-Fu（5F-dUMP）的作用增強。用脫氫環(huán)氧甲基醌霉素（DHMEQ）在甲狀腺癌中抑制NF-κB活性，可以使甲狀腺癌的生長得到抑制。他汀類藥物也可以阻斷NF-κB的激活主要是抑制IκB的磷酸化[11]。腫瘤細(xì)胞中，NF-κB對腫瘤耐藥的形成與腫瘤細(xì)胞的凋亡受到越來越多人的注目。

4 NF-κB與腫瘤的治療

隨著人們深入對NF-κB的研究，在腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移過程中，NF-κB起著重要的作用。針對NF-κB的活性與腫瘤的關(guān)系，可以通過基因方法等使NF-κB的活性得到抑制，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的生長，使腫瘤的治療效果得以提高。阻斷NF-κB又可以減少腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[12]，目前大部分腫瘤患者的不良預(yù)后主要是因為腫瘤的轉(zhuǎn)移，所以能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是腫瘤治療中最有前景的。因此，對NF-κB的研究受到越來越多的重視。對NF-κB的研究目前主要在靶向IKK。NF-κB信號通路能被IKK-α明顯抑制[13]，靶向趨化因子的藥物主要包括阻斷性抗體和受體拮抗劑，在腫瘤轉(zhuǎn)移治療上已經(jīng)有了一定的療效[14-15]。他汀類藥物可以阻斷NF-κB，主要是通過對IκB磷酸化的抑制[16]。細(xì)胞因子中有些在臨床上被批準(zhǔn)用于腫瘤的治療，如GMCSF、、IL-2、G-CSF、IFN-α、IFN-B和TNF-α等，這些因子都已經(jīng)被研究證實，他們與NF-κB的關(guān)系密切，他們是其激活因子或者是與其傳導(dǎo)通路有關(guān)聯(lián)[17]。在NF-κB的研究中，發(fā)現(xiàn)NF-κB與婦科腫瘤關(guān)系極為密切。在宮頸癌中，NF-κB的活化異常。實驗證明，NF-κB高表達(dá)在宮頸癌患者中，尤其是在伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ～Ⅳ期[18]。宮頸癌的發(fā)生和宮頸癌的浸潤轉(zhuǎn)移都與高表達(dá)的NF-κB有關(guān)[19]。NF-κB在卵巢癌中也呈高表達(dá)，實驗結(jié)果說明，NF-κB p65在卵巢癌中的陽性率高于卵巢良性腫瘤和交界性腫瘤，還發(fā)現(xiàn)與卵巢癌的臨床分期以及轉(zhuǎn)移有關(guān)，卵巢癌的浸潤和轉(zhuǎn)移與MMP-9、HE4的上調(diào)有關(guān)，可能是NF-κB p65作用的結(jié)果[20]。乳腺癌的發(fā)生于發(fā)展與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)抑制NF-κB的活化進(jìn)而能抑制腫瘤血管的生成。因此，對NF-κB的抑制劑BAY 11-7082的研究受到越來越多的關(guān)注。據(jù)報道，NF-κB在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)明顯高于子宮內(nèi)膜[21]。在肝癌中，胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）異常升高[22]，主要是因為TGF-β誘導(dǎo)核因子NF-κB信號通路的產(chǎn)生[23]，AID可以使基因不穩(wěn)定，進(jìn)而誘導(dǎo)其突變。因此抑制NF-κB或者抑制STAT3的二聚體化，都可以使肝癌細(xì)胞的生長得到抑制[24]。在多種腫瘤中NF-κB的表達(dá)都增高，因此對于腫瘤的治療NF-κB提供了一個新的思路。

腫瘤的發(fā)病率越來越高，隨著對其的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB與腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展聯(lián)系極為密切，對NF-κB的研究，為腫瘤的治療提供了一個新的方向。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB抑制劑聯(lián)合順鉑可以加速抑制宮頸癌SiHa細(xì)胞的生長。在人肝癌細(xì)胞系HCC9204導(dǎo)入NF-κB的抑制性后，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等能力降低[25]。在胃癌SGC-7901細(xì)胞中抑制NF-κB的表達(dá)，可以抑制胃癌細(xì)胞增殖。因此以NF-κB為治療靶點為治療腫瘤提供了新思路。

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Relationship of nuclear factor kappa B with tumor predominate

JING CaipingHE JingziWEI Xiaoli▲
School of Medicine,Yan'an University,Shaanxi Province,Yan'an716000,China

Nuclear transcription factor κB(NF-κB)is a kind of important nuclear transcription factor.It is a kind of transcription factor that can control cell survivals and apoptosis related genes.The study finds that the NF-κB is related to the occurrence,the development of the tumor and the drug resistance.It can inhibit the activity and the growth of tumor cell.Therefore,inhibiting the activity of NF-κB will become a new method for the treatment of tumor.

NF-κB;Transcription factors;Apoptosis;Tumor

R730.3

A

1673-7210（2014）09（a）-0162-03

2014-05-17本文編輯：張瑜杰）

陜西省教育廳專項科學(xué)研究項目（編號2010JK910）；延安大學(xué)自然科學(xué)專項科研基金項目（編號YDK2010-09）。

▲通訊作者