疏血通注射液對(duì)重度AECOPD患者血中ICAM－1和肺血流動(dòng)力學(xué)的影響

邵克銳，許瑋琦，茍瓊芳

（阿壩州林業(yè)中心醫(yī)院呼吸科，四川 都江堰 611830）

肺源性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH，due to lung disease）是慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）最常見(jiàn)的合并癥，也是導(dǎo)致肺源性心臟病的直接原因［1～4］。研究發(fā)現(xiàn)，在COPD急性加重期（AECOPD）時(shí)由于缺氧和炎癥介質(zhì)釋放等多個(gè)原因使肺循環(huán)阻力明顯增加，導(dǎo)致右心后負(fù)荷加重，最終出現(xiàn)右心衰［1～5］。疏血通注射液主要由水蛭和地龍的有效生物活性成分水蛭素和蚓激酶樣物質(zhì)組成，具有舒張肺動(dòng)脈和抑制炎癥介質(zhì)釋放等多種藥理作用［6～8］。本臨床試驗(yàn)的目的是觀察在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上加用疏血通注射液對(duì)重度AECOPD患者血中細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM－1）的表達(dá)水平及肺血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照2011年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）標(biāo)準(zhǔn)［1］，將我院2012年6月～2013年11月收治的100例靜息平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）＞45mmHg的 AECOPD患者（D級(jí)）患者，隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組各50例。治療組中男27例，女23例，平均年齡（71.5±13.5）歲；對(duì)照組中男29例，女21例，平均年齡（72.2±14.3）歲。COPD病史皆大于15年，既往無(wú)心腦血管病、糖尿病、肝臟疾病、血液病和近期手術(shù)外傷史，2周內(nèi)未使用過(guò)抗凝、抗血小板、降壓和抗纖溶藥物。兩組患者性別、年齡、病程和病情等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 根據(jù)2011年版全球倡議的治療建議，兩組患者均給予吸氧、抗生素及平喘藥等常規(guī)治療，有心力衰竭者酌情使用強(qiáng)心利尿劑抗心衰治療，必要時(shí)可給予機(jī)械輔助通氣治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用疏血通注射液（牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z 20010100）6ml加入0.9%NaCl 250ml中靜脈滴注，1次／天，共10天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血?dú)夥治?于治療開始及治療10天時(shí)記錄血?dú)夥治鼋Y(jié)果，包括PH、PO2和PCO2。

1.3.2 肺功能 于治療開始及治療10天時(shí)記錄吸入200μg沙丁胺醇15min后測(cè)定的FEV1占預(yù)計(jì)值% （FEV1%）。

1.3.3 血中ICAM－1水平 取患者于治療開始時(shí)與治療10天后清晨空腹靜脈血，根據(jù)ELISA試劑盒（博士德生物工程有限公司）說(shuō)明書方法，對(duì)血中ICAM－1水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.4 肺血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè) 在治療開始與治療10天后進(jìn)行彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)射血分?jǐn)?shù)（EF%）和平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，率的比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血?dú)夥治龊头喂δ軠y(cè)定 兩組患者在給予治療10天后動(dòng)脈血?dú)釶H、PO2、PCO2和FEV1%均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。在治療10天后，治療組動(dòng)脈血中PH、PO2和PCO2和FEV1%較對(duì)照組改善更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血?dú)夥治龊头喂δ芙Y(jié)果（，n＝50）Table 1 Arterial gas and lung function analysis

表1 兩組患者治療前后血?dú)夥治龊头喂δ芙Y(jié)果（，n＝50）Table 1 Arterial gas and lung function analysis

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

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2.2 血中ICAM－1水平測(cè)定 在治療10天后兩組患者血中ICAM－1水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。且治療組患者血中ICAM－1水平下降較對(duì)照組更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 血中ICAM－1水平變化（，n＝50）Table 2 The serum levels of ICAM－1

表2 血中ICAM－1水平變化（，n＝50）Table 2 The serum levels of ICAM－1

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別 時(shí)間（d） ICAM－1（pg／ml）治療組0 718.1±62.410 388.9±45.7①②對(duì)照組 0 743.5±70.510 556.4±56.9①

2.3 彩色多普勒超聲心動(dòng)圖（CDE）檢測(cè) 在治療10天后兩組患者EF%和mPAP均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。且治療組患者EF%和mPAP較對(duì)照組改善更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化（，n＝50）Table 3 Hemodynamics analysis by CDE

表3 治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化（，n＝50）Table 3 Hemodynamics analysis by CDE

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別 時(shí)間（d） EF% mPAP（mmHg）治療組0 33.5±13.2 59.5±14.710 47.3±11.6①② 40.7±6.5①②對(duì)照組 0 32.2±14.6 58.4±15.210 42.1±8.4① 45.1±7.3①

3 討論

臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是導(dǎo)致人類死亡的第4大疾?。?～3］。目前研究認(rèn)為，進(jìn)行性發(fā)展的非特異性氣道炎癥反應(yīng)是COPD的中心環(huán)節(jié)，臨床上以進(jìn)行性不完全可逆性氣流阻塞為主要特點(diǎn)［2～6，9］。但是 COPD也是一種可以預(yù)防和治療的疾?。?，3～5］。

疏血通注射液的主要藥理成分為水蛭素和蚓激酶。其中水蛭素的分子量為7000，主要通過(guò)特異性的與凝血酶結(jié)合阻止凝血酶的活化裂解纖維蛋白原（I因子）；同時(shí)水蛭素還可以通過(guò)與凝血酶結(jié)合抑制凝血酶激活的血小板作用；水蛭素也具有直接抑制血小板聚集的作用［6～8］。而另一主要組分蚓激酶是從蚯蚓體內(nèi)提取的多酶蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，蚓激酶具有水解纖維蛋白和纖維蛋白原，間接激活纖溶酶原，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t－PA，增強(qiáng)t－PA活性和抑制PAI－1活性，抑制血管內(nèi)皮增值和抑制炎癥反應(yīng)等多種生物活性［6～8］。目前疏血通主要用于冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、腦卒中和靜脈血栓等心腦血管疾病的治療。本研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)重度AECOPD患者進(jìn)行有效治療10天后患者PH、PO2、PCO2和肺功能（FEV1%）均有不同程度的改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；且疏血通治療組較對(duì)照組改善更加顯著。說(shuō)明疏血通可有效改善重度AECOPD患者的臨床癥狀和肺功能。

ICAM－1屬粘附分子中的免疫球蛋白超家族，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、氣道柱狀上皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞表面均有表達(dá)，正常情況下ICAM－1表達(dá)較低，在炎癥狀態(tài)下表達(dá)明顯增加［10，11］。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，COPD模型動(dòng)物肺組織和血中的ICAM－1表達(dá)明顯增加［12］；同時(shí)臨床研究也發(fā)現(xiàn)，COPD患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）、痰和血中ICAM－1明顯增加，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［9，13］。而陳香美等的研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素可以下調(diào)凝血酶介導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞細(xì)胞間粘附分子1（ICAM－1）的表達(dá)［14］。王敏等也證實(shí)在炎癥狀態(tài)下水蛭素對(duì)于ICAM－1的表達(dá)有重要的調(diào)節(jié)作用［15］。我們的研究對(duì)患者治療前后血中ICAM－1的表達(dá)使用ELISA分析發(fā)現(xiàn)，在治療10天后兩組患者血中ICAM－1的表達(dá)均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且疏血通治療組患者血中ICAM－1下降更加明顯，表明疏血通可以有效下調(diào)重度AECOPD患者的全身性炎癥反應(yīng)。

作為一種全身性疾病，COPD可伴發(fā)多種合并癥，其中肺源性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH，due to lung disease）和慢性肺源性心臟?。╟hronic cor pulmonale）是COPD晚期最常見(jiàn)和最重要的并發(fā)癥，也是最常見(jiàn)的導(dǎo)致重度COPD死亡的直接原因［3～5］。PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25mmHg或肺動(dòng)脈收縮壓（sPAP）≥30mmHg或活動(dòng)狀態(tài)下 mPAP≥30mmHg［2，16，17］。重度 PAH 是指靜息狀態(tài)下 mPAP＞45mmHg。研究發(fā)現(xiàn)，肺源性PAH的發(fā)生主要由非結(jié)構(gòu)因素和結(jié)構(gòu)因素造成。非結(jié)構(gòu)性因素主要與缺氧和COPD肺部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肺血管收縮舒張功能障礙引起的肺循環(huán)阻力增加密切相關(guān)；結(jié)構(gòu)性因素主要由炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肺組織結(jié)構(gòu)破壞以及長(zhǎng)期低氧反應(yīng)等導(dǎo)致的肺血管重構(gòu)密切相關(guān)，二者互為因果。目前認(rèn)為非結(jié)構(gòu)性因素在COPD相關(guān)的PAH的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中更加重要［2，16，17］。進(jìn)一步對(duì)患者肺循環(huán)功能的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在給予兩組患者有效治療后，EF%和 mPAP均有明顯改善（P＜0.05）；且干預(yù)組患者EF%和mPAP較對(duì)照組患者改善更加顯著（P＜0.05）。表明疏血通可以有效改善重度AECOPD的肺循環(huán)障礙，降低肺動(dòng)脈壓力。

在本研究中治療組患者未出現(xiàn)與疏血通注射液相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明COPD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性；同時(shí)還可能與我們觀察的樣本量較小和觀察時(shí)間相對(duì)較短有密切關(guān)系。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，疏血通注射液可有效改善D級(jí)AECOPD患者的臨床癥狀和肺功能，為其用于COPD急性加重期的臨床治療奠定了基礎(chǔ)。但由于本組樣本量和觀察時(shí)間的限制，仍需要大規(guī)模、多中心和隨機(jī)的臨床觀察進(jìn)一步證實(shí)疏血通在COPD急性加重期治療中的價(jià)值。

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