乳腺癌血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1結(jié)合蛋白-3的臨床分析

吳旦平，商江峰

常熟市第一人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，江蘇 215500

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在乳腺癌組織中上調(diào)，在體外可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和侵襲[1]，但其臨床意義目前尚不明確。IGF結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）是IGF-1的主要受體，與IGF-1結(jié)合后，可以延長(zhǎng)IGF-1在血清內(nèi)的半衰期[1]。本研究對(duì)比乳腺癌患者和健康對(duì)照血清IGF-1和IGFBP-3濃度的差異，并在乳腺癌患者中評(píng)價(jià)其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2010年10月至2012年12月在我科接受根治性手術(shù)的一組乳腺癌患者外周血標(biāo)本，共121例，均為女性患者。所有乳腺癌患者均經(jīng)病理檢查確診?；颊吣挲g29～71歲，中位年齡51歲?；颊咝g(shù)前均未接受過(guò)抗腫瘤治療（包括放療、化療、激素和靶向治療等）。全部病例常規(guī)行乳腺鉬靶照片、胸片、腹部及盆腔B超、血常規(guī)及血生化等檢查，必要時(shí)做全身ECT，以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]：Ⅰ期16例，Ⅱ期71例，Ⅲ期34例。按照WHO乳腺腫瘤組織學(xué)類型分類標(biāo)準(zhǔn)：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌118例，浸潤(rùn)性小葉癌1例，黏液腺癌3例，導(dǎo)管內(nèi)癌0例。手術(shù)切除標(biāo)本接受雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）檢測(cè)。同期，根據(jù)年齡匹配原則，隨機(jī)收集在我院接受體檢排除惡性腫瘤的健康女性的外周血標(biāo)本作為對(duì)照，共50例，年齡36歲～62歲，中位年齡51.5歲。乳腺癌組和對(duì)照組平均年齡無(wú)顯著差異（P=0.611）。本研究已經(jīng)通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并備案。

1.2 血清樣本制備、IGF-1/IGFBP-3濃度檢測(cè)

使用BD真空管采集乳腺癌患者術(shù)前空腹外周靜脈血或健康對(duì)照空腹外周靜脈血3 ml，樣品采集后3 000 rpm離心10 min，獲取上層血清標(biāo)本，置于-80℃深低溫冰箱保存?zhèn)溆?。檢測(cè)當(dāng)日，從深低溫冰箱里取出樣品置于4℃下緩慢解凍，取適量樣品行酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)，IGF-1和IGFBP3檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D公司，貨號(hào)分別為DG100和DGB300。檢測(cè)方法及檢測(cè)條件參考試劑盒說(shuō)明書(shū)。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

采用SPSSfor Windows進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別使用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較組間計(jì)量和計(jì)數(shù)資料的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌組與對(duì)照組間差異比較

如圖1所示，乳腺癌組血清平均IGF-1濃度顯著高于對(duì)照組（P＜0.001），血清平均IGF-1濃度分別為（223.1±118.0）pg/ml和（90.9±65.8）pg/ml。乳腺癌組血清平均IGFBP-3濃度亦顯著高于對(duì)照組（P＜0.001），兩組人群血清平均IGFBP-3濃度分別為（652.5±365.0）pg/ml和（397.7±285.6）pg/mL。

2.2 IGF-1/IGFBP-3與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

以乳腺癌患者IGF-1和IGFBP-3的濃度的中位數(shù)為界，將患者分為高、低濃度兩組，研究?jī)烧邼舛扰c臨床病理特征的相關(guān)性。如表1所示，血清IGF-1和IGFBP-3濃度間呈顯著正相關(guān)（P=0.003）。血清IGF-1和IGFBP-3濃度均與患者腫瘤最大徑、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。血清IGF-1或IGFBP-3濃度較高的患者腫瘤較大，TNM分期較晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。此外，IGFBP-3還與患者腫瘤組織ER表達(dá)相關(guān)，IGFBP-3高濃度的患者ER陽(yáng)性率顯著低于低濃度的患者（P=0.030）。

3 討論

多項(xiàng)研究表明IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制其凋亡，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[1，3]。但這些發(fā)現(xiàn)多基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的臨床意義目前尚不明確[4]。

圖1 乳腺癌組血清平均IGF-1和IGFBP-3濃度均顯著高于健康對(duì)照組Figure.1 The mean levels of serum IGF-1 and IGFBP-3 concentrations in the group of breast cancer arehigher than thosein control group

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清IGF-1和IGFBP-3濃度均顯著高于健康對(duì)照，與Morgillo等[5]的報(bào)道相一致。這提示IGF-1和IGFBP-3可能參與或乳腺癌細(xì)胞可表達(dá)IGF-1/IGFBP-3并外分泌至患者外周血中。IGF-1和IGFBP3的血清濃度呈顯著正相關(guān)，提示腫瘤細(xì)胞在表達(dá)IGF-1的同時(shí)，其受體也協(xié)同高表達(dá)，從而使IGF-1在外周血中有更長(zhǎng)的代謝半衰期[1]。

表1 乳腺癌患者血清IGF-1/IGFBP-1濃度與臨床病理特征的關(guān)系Table 1 Relationships between serum IGF-1/IGFBP-1 concentrations and clinicopathological characteristicsin patientswith breast cancer

我們進(jìn)一步研究了IGF-1/IGFBP-3濃度與乳腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)兩者均與腫瘤直徑、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。這提示，隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞向外周血中分泌的IGF-1和IGFBP-3顯著增加。基于此，我們推測(cè)檢測(cè)IGF-1/IGFBP-3的血清濃度可能具備一定的預(yù)后價(jià)值。Mu等[6]回顧了一組研究乳腺癌組織IGF-1/IGFBP-3的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系的十余項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)在這些研究中兩者的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系并不一致。但多數(shù)研究支持乳腺癌組織IGF-1高表達(dá)與良好預(yù)后（包括總體生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期）相關(guān)，而IGFBP-3的表達(dá)則與患者預(yù)后無(wú)關(guān)。在后續(xù)研究中，筆者擬對(duì)本組乳腺癌患者進(jìn)一步術(shù)后隨訪，以評(píng)估IGF-1/IGFBP-3與根治性切除后腫瘤復(fù)發(fā)及患者生存期的關(guān)系。此外，除了診斷價(jià)值[7]，血清IGF-1/IGFBP-3濃度在治療過(guò)程中的變化及其意義也值得探索[8]。有研究表明，盡管這兩者濃度與乳腺癌患者的臨床腫瘤分期無(wú)關(guān)，但血清IGFBP-3在化療之后會(huì)出現(xiàn)顯著下降，而化療后IGFBP-3濃度下降幅度較大的患者預(yù)后不佳[9]。

綜上所述，乳腺癌患者外周血血清IGF-1及IGFBP-3濃度顯著高于健康對(duì)照，兩者濃度與乳腺癌患者的腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的預(yù)后價(jià)值及療效預(yù)測(cè)價(jià)值值得進(jìn)一步研究。

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