止痛四物湯對腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中MMP—3、NO、IL—1的影響

王延濤　凌云　歐陽國容　喬憶蓮

【摘要】 目的：觀察止痛四物湯對腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中MMP-3、N0、IL-1的影響。方法：將60例符合標(biāo)準(zhǔn)的膝骨關(guān)節(jié)炎患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組30例。Ⅰ組患者口服美洛昔康分散片；Ⅱ組患者口服中藥止痛四物湯。分別于治療前、治療后3周及6周抽取膝關(guān)節(jié)液檢測MMP-3、NO、IL-1的含量。結(jié)果：治療前和治療3周后兩組間的MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療6周后Ⅱ組的MMP-3、NO、IL-1含量均較Ⅰ組下降明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：止痛四物湯能降低腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中MMP-3、NO、IL-1的含量，抑制炎性反應(yīng)，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 膝骨性關(guān)節(jié)炎； 腎虛血瘀； 止痛四物湯； 基質(zhì)金屬蛋白酶-3； 一氧化氮； 白細胞介素-1

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA），又稱為增生性、肥大性或退行性骨關(guān)節(jié)炎等。該病以膝關(guān)節(jié)軟骨變性、骨質(zhì)增生為主要病理改變，嚴(yán)重影響中老年人的健康生活。如何抑制膝骨性關(guān)節(jié)炎的炎性反應(yīng)并減輕、延緩關(guān)節(jié)退變是廣大臨床工作者研究的重點。2012年7月-2013年7月，筆者用中藥止痛四物湯治療腎虛血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎，觀察治療前、治療后患者關(guān)節(jié)液中MMP-3、NO、IL-1含量的變化，評價止痛四物湯的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月-2013年7月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者60例，男24例，女36例；年齡40～70歲，平均58.7歲；單側(cè)35例，雙側(cè)25例；X線檢查結(jié)果分級[1]：0級4例，Ⅰ級14例，Ⅱ級31例，Ⅲ級11例；病程3～125個月，平均42.7個月。將患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各30例。兩組患者的性別、年齡、病程、X線分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國風(fēng)濕病協(xié)會制定的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。（1）膝關(guān)節(jié)?。ň驮\前1個月內(nèi)，疼痛時間>l4 d）；（2）X線示關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；（3）膝關(guān)節(jié)活動時有摩擦音；（4）膝關(guān)節(jié)腫脹；（5）膝關(guān)節(jié)晨僵<30 min；（6）年齡大于40歲。凡具有上述標(biāo)準(zhǔn)中的（1）～（3）條或（1）（2）（4）（5）（6）條者即可診斷膝骨性關(guān)節(jié)炎。

1.3 中醫(yī)辨證（腎虛血瘀）標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（高等醫(yī)藥院校教材第6、7版）擬定。主癥：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動不利，伴有腰膝酸軟、頭暈、耳鳴等，舌質(zhì)暗淡或有瘀斑、瘀點，苔少或無，脈細澀。

1.4 X線分級標(biāo)準(zhǔn) 0級：正常；Ⅰ級：輕微骨贅；Ⅱ級：有明顯的骨贅形成，關(guān)節(jié)間隙可疑變窄；Ⅲ級：關(guān)節(jié)間隙中度變窄，中等量骨贅，軟骨下骨硬化；Ⅳ級：關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，大量骨贅，嚴(yán)重軟骨下骨硬化及明顯畸形[1]。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合美國風(fēng)濕病協(xié)會制定的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)（腎虛血瘀型）；（3）依從性強，能堅持治療，并簽署知情同意書者。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重心腦血管、肝腎疾病患者；（2）風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；（3）膝部腫瘤、結(jié)核或膝關(guān)節(jié)感染者。

1.7 方法 Ⅰ組患者口服美洛昔康分散片，7.5 mg/次，2次/d；Ⅱ組患者口服中藥止痛四物湯，1劑/d。組方如下：丹參20 g、木瓜20 g、熟地黃15 g、秦艽15 g、川芎12 g、延胡索12 g、白芍10 g、當(dāng)歸10 g、羌活12 g、高良姜15 g、干姜8 g、骨碎補6 g、五加皮6 g。兩組患者治療時間均為6周。

1.8 觀察指標(biāo) 由專人采集每一觀察對象在治療前及治療后的關(guān)節(jié)滑液，采集時間分別在首次治療前1天及治療3周和6周后第2天上午8：00～9：00。對采集的60例患者關(guān)節(jié)滑液標(biāo)本統(tǒng)一編號，檢測關(guān)節(jié)滑液中MMP-3、NO、IL-1水平。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 11.5統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用 字2檢驗，X線分級比較采用確切概率法檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療前MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療3、6周后與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后3周兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后6周Ⅱ組的MMP-3、NO、IL-1含量均較Ⅰ組下降明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎是一種以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性病變及關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，多見于中老年人。目前普遍認(rèn)為膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素與年齡、軟骨代謝、內(nèi)分泌、累積性微小創(chuàng)傷、骨內(nèi)高壓癥、免疫抑制生物力學(xué)及遺傳等因素有關(guān)。隨著年齡的增長，關(guān)節(jié)軟骨不可避免地會發(fā)生磨損和退化，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)軟化、失去彈性，喪失強度，引起關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙。

近年來膝骨性關(guān)節(jié)炎的炎癥表現(xiàn)引發(fā)了廣泛關(guān)注。中滑膜的病理特點是無菌性慢性滑膜炎，IL-1作為最經(jīng)典的炎性細胞因子，在膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，是調(diào)節(jié)炎癥的始動因素。IL-1在關(guān)節(jié)軟骨的代謝中有多方面的作用，IL-1可引起軟骨基質(zhì)降解，促進軟骨變性；可抑制軟骨細胞表型的分化，抑制其增殖、誘導(dǎo)其凋亡；并且還可產(chǎn)生強大的促炎作用，引起滑膜炎癥和骨的吸收。OA發(fā)生時，在IL-1等細胞因子的作用下，可誘導(dǎo)NO產(chǎn)生。NO是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的小分子生理介質(zhì)，也是一種自由基，由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶（NOS）催化生成，可抑制軟骨基質(zhì)合成，加速軟骨基質(zhì)的降解，誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡；同時NO作為IL-1的下游產(chǎn)物，還可減少IL-1受體拮抗劑的合成，促進IL-1介導(dǎo)的軟骨降解作用[3]。關(guān)節(jié)液中IL-1水平與骨關(guān)節(jié)炎軟骨的破壞程度呈高度正相關(guān)，即關(guān)節(jié)液IL-1水平越高，關(guān)節(jié)軟骨的病變程度越重，可以作為臨床早期診斷KOA的參考性觀測指標(biāo)[4]。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）家族構(gòu)成了細胞外基質(zhì)降解最重要的蛋白水解系統(tǒng)，能夠降解關(guān)節(jié)組織細胞外基質(zhì)的所有成分，MMPs是一類重要的細胞外基質(zhì)降解酶，組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloprotenoases，TIMPs）是其天然抑制劑，它們對維持細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的平衡起重要作用?，F(xiàn)已知MMPs有20余種，主要可分為膠原酶（MMP-1，8，13），基質(zhì)溶解素（MMP-3，7，10，11），明膠酶（MMP-2，9）等亞家族，MMPs也參與了關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解，特別是MMP-3，由于MMP-3對蛋白聚糖有高度的裂解活性，并能激活其他MMPs酶原，加劇骨關(guān)節(jié)組織的破壞，在骨關(guān)節(jié)?。╫steoarthritis，OA）發(fā)病中的作用尤為重要，可作為判斷療效的指標(biāo)之一[5-6]。endprint

膝骨性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“骨痹”“膝痹”等范疇，普遍認(rèn)為膝骨性關(guān)節(jié)炎以肝腎虧虛為本，以氣滯血瘀為標(biāo)，為本虛標(biāo)實之證。故治療上必須將補腎法、活血法有機結(jié)合而充分發(fā)揮治療作用。中醫(yī)治療以辨證論治為根本，本研究通過補腎活血法治療腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎，通過補腎使腎氣旺盛，通過活血使經(jīng)絡(luò)通暢，標(biāo)本兼治，防止病變的發(fā)生發(fā)展。高文香等[7]研究表明，補腎和活血中藥均能抑制滑膜炎癥及增生，延緩軟骨內(nèi)膠原的破壞和性質(zhì)改變，對防止骨關(guān)節(jié)炎的形成和發(fā)展有重要作用。臨床和實驗研究也發(fā)現(xiàn)采用補益肝腎、活血通絡(luò)等治則組方治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎有良好的治療效果[8]。季衛(wèi)鋒等[9]通過實驗研究證實補腎活血方直接對軟骨起保護作用，促進軟骨修復(fù)，其方藥具有的抗炎鎮(zhèn)痛作用可以直接減輕膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的炎性損傷，起到對軟骨外結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用，并發(fā)揮間接保護軟骨的作用。邵敏[10]通過研究表明補腎活血方對軟骨細胞的保護作用的可能途徑有顯著提高SOD活性，組織自由基的生成；抑制NOS的活性，減少NO的生成，阻止NO、自由基對軟骨細胞結(jié)構(gòu)的損傷和破壞。潘細貴等[11]認(rèn)為補腎活血法防治膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制有：（1）改善微循環(huán)，降低骨內(nèi)壓；（2）減緩軟骨細胞的退變功能；（3）促進軟骨細胞增殖及抑制其凋亡；（4）上調(diào)激素水平；（5）抑制基質(zhì)降解酶；（6）抑制滑膜炎癥，延緩軟骨退變；（7）降低NO水平；（8）提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除氧自由基；（9）調(diào)節(jié)異常的細胞因子水平。

止痛四物湯由丹參、木瓜、熟地黃、秦艽、川芎、延胡索、白芍、當(dāng)歸、羌活、高良姜、干姜、骨碎補、五加皮等13味中藥組成。方中丹參活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰，為活血化瘀之要藥；木瓜舒筋活絡(luò)，去濕除痹；熟地黃補血滋陰、益精填髓；秦艽祛風(fēng)濕、止痹痛、舒筋絡(luò)、流利關(guān)節(jié)；川芎、延胡索活血行氣、祛風(fēng)止痛；白芍養(yǎng)血柔肝和營；當(dāng)歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛；羌活散寒祛風(fēng)、勝濕止痛；高良姜、干姜散寒止痛；骨碎補活血續(xù)傷、補腎強骨；五加皮祛風(fēng)濕、強筋骨。諸藥配伍，切中病機，具有行氣活血、通絡(luò)止痛、養(yǎng)血溫經(jīng)、補腎強骨的功能。

實驗室檢查提示兩組患者治療后和治療前MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后3周兩組間MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后6周治療組的MMP-3、NO、IL-1含量均較對照組下降明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明止痛四物湯通過抑制炎性細胞因子IL-l和NO釋放，能阻斷其誘導(dǎo)MMP-3高水平表達，抑制軟骨基質(zhì)的降解，進而減輕及延緩關(guān)節(jié)損傷，止痛四物湯治療腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎值得臨床推廣。本研究選擇證型單一、樣本數(shù)量較少，針對不同證型辨證論治，加大樣本量，多次檢測關(guān)節(jié)液中細胞因子進行統(tǒng)計分析，有待進一步研究。

參考文獻

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[10]邵敏.補腎活血中藥對體外培養(yǎng)軟骨細胞SOD、NOS的影響[J].福建中醫(yī)藥，2006，37（4）：48-49.

[11]潘細貴，修忠標(biāo)，江陟郝.補腎活血法治療膝骨性關(guān)節(jié)炎機制的研究進展[J].江西中醫(yī)藥，2009，12（40）：76-77.

（收稿日期：2014-02-06） （本文編輯：蔡元元）endprint

膝骨性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“骨痹”“膝痹”等范疇，普遍認(rèn)為膝骨性關(guān)節(jié)炎以肝腎虧虛為本，以氣滯血瘀為標(biāo)，為本虛標(biāo)實之證。故治療上必須將補腎法、活血法有機結(jié)合而充分發(fā)揮治療作用。中醫(yī)治療以辨證論治為根本，本研究通過補腎活血法治療腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎，通過補腎使腎氣旺盛，通過活血使經(jīng)絡(luò)通暢，標(biāo)本兼治，防止病變的發(fā)生發(fā)展。高文香等[7]研究表明，補腎和活血中藥均能抑制滑膜炎癥及增生，延緩軟骨內(nèi)膠原的破壞和性質(zhì)改變，對防止骨關(guān)節(jié)炎的形成和發(fā)展有重要作用。臨床和實驗研究也發(fā)現(xiàn)采用補益肝腎、活血通絡(luò)等治則組方治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎有良好的治療效果[8]。季衛(wèi)鋒等[9]通過實驗研究證實補腎活血方直接對軟骨起保護作用，促進軟骨修復(fù)，其方藥具有的抗炎鎮(zhèn)痛作用可以直接減輕膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的炎性損傷，起到對軟骨外結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用，并發(fā)揮間接保護軟骨的作用。邵敏[10]通過研究表明補腎活血方對軟骨細胞的保護作用的可能途徑有顯著提高SOD活性，組織自由基的生成；抑制NOS的活性，減少NO的生成，阻止NO、自由基對軟骨細胞結(jié)構(gòu)的損傷和破壞。潘細貴等[11]認(rèn)為補腎活血法防治膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制有：（1）改善微循環(huán)，降低骨內(nèi)壓；（2）減緩軟骨細胞的退變功能；（3）促進軟骨細胞增殖及抑制其凋亡；（4）上調(diào)激素水平；（5）抑制基質(zhì)降解酶；（6）抑制滑膜炎癥，延緩軟骨退變；（7）降低NO水平；（8）提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除氧自由基；（9）調(diào)節(jié)異常的細胞因子水平。

止痛四物湯由丹參、木瓜、熟地黃、秦艽、川芎、延胡索、白芍、當(dāng)歸、羌活、高良姜、干姜、骨碎補、五加皮等13味中藥組成。方中丹參活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰，為活血化瘀之要藥；木瓜舒筋活絡(luò)，去濕除痹；熟地黃補血滋陰、益精填髓；秦艽祛風(fēng)濕、止痹痛、舒筋絡(luò)、流利關(guān)節(jié)；川芎、延胡索活血行氣、祛風(fēng)止痛；白芍養(yǎng)血柔肝和營；當(dāng)歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛；羌活散寒祛風(fēng)、勝濕止痛；高良姜、干姜散寒止痛；骨碎補活血續(xù)傷、補腎強骨；五加皮祛風(fēng)濕、強筋骨。諸藥配伍，切中病機，具有行氣活血、通絡(luò)止痛、養(yǎng)血溫經(jīng)、補腎強骨的功能。

實驗室檢查提示兩組患者治療后和治療前MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后3周兩組間MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后6周治療組的MMP-3、NO、IL-1含量均較對照組下降明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明止痛四物湯通過抑制炎性細胞因子IL-l和NO釋放，能阻斷其誘導(dǎo)MMP-3高水平表達，抑制軟骨基質(zhì)的降解，進而減輕及延緩關(guān)節(jié)損傷，止痛四物湯治療腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎值得臨床推廣。本研究選擇證型單一、樣本數(shù)量較少，針對不同證型辨證論治，加大樣本量，多次檢測關(guān)節(jié)液中細胞因子進行統(tǒng)計分析，有待進一步研究。

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膝骨性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“骨痹”“膝痹”等范疇，普遍認(rèn)為膝骨性關(guān)節(jié)炎以肝腎虧虛為本，以氣滯血瘀為標(biāo)，為本虛標(biāo)實之證。故治療上必須將補腎法、活血法有機結(jié)合而充分發(fā)揮治療作用。中醫(yī)治療以辨證論治為根本，本研究通過補腎活血法治療腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎，通過補腎使腎氣旺盛，通過活血使經(jīng)絡(luò)通暢，標(biāo)本兼治，防止病變的發(fā)生發(fā)展。高文香等[7]研究表明，補腎和活血中藥均能抑制滑膜炎癥及增生，延緩軟骨內(nèi)膠原的破壞和性質(zhì)改變，對防止骨關(guān)節(jié)炎的形成和發(fā)展有重要作用。臨床和實驗研究也發(fā)現(xiàn)采用補益肝腎、活血通絡(luò)等治則組方治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎有良好的治療效果[8]。季衛(wèi)鋒等[9]通過實驗研究證實補腎活血方直接對軟骨起保護作用，促進軟骨修復(fù)，其方藥具有的抗炎鎮(zhèn)痛作用可以直接減輕膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的炎性損傷，起到對軟骨外結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用，并發(fā)揮間接保護軟骨的作用。邵敏[10]通過研究表明補腎活血方對軟骨細胞的保護作用的可能途徑有顯著提高SOD活性，組織自由基的生成；抑制NOS的活性，減少NO的生成，阻止NO、自由基對軟骨細胞結(jié)構(gòu)的損傷和破壞。潘細貴等[11]認(rèn)為補腎活血法防治膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制有：（1）改善微循環(huán)，降低骨內(nèi)壓；（2）減緩軟骨細胞的退變功能；（3）促進軟骨細胞增殖及抑制其凋亡；（4）上調(diào)激素水平；（5）抑制基質(zhì)降解酶；（6）抑制滑膜炎癥，延緩軟骨退變；（7）降低NO水平；（8）提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除氧自由基；（9）調(diào)節(jié)異常的細胞因子水平。

止痛四物湯由丹參、木瓜、熟地黃、秦艽、川芎、延胡索、白芍、當(dāng)歸、羌活、高良姜、干姜、骨碎補、五加皮等13味中藥組成。方中丹參活血調(diào)經(jīng)、涼血消癰，為活血化瘀之要藥；木瓜舒筋活絡(luò)，去濕除痹；熟地黃補血滋陰、益精填髓；秦艽祛風(fēng)濕、止痹痛、舒筋絡(luò)、流利關(guān)節(jié)；川芎、延胡索活血行氣、祛風(fēng)止痛；白芍養(yǎng)血柔肝和營；當(dāng)歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛；羌活散寒祛風(fēng)、勝濕止痛；高良姜、干姜散寒止痛；骨碎補活血續(xù)傷、補腎強骨；五加皮祛風(fēng)濕、強筋骨。諸藥配伍，切中病機，具有行氣活血、通絡(luò)止痛、養(yǎng)血溫經(jīng)、補腎強骨的功能。

實驗室檢查提示兩組患者治療后和治療前MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后3周兩組間MMP-3、NO、IL-1含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后6周治療組的MMP-3、NO、IL-1含量均較對照組下降明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明止痛四物湯通過抑制炎性細胞因子IL-l和NO釋放，能阻斷其誘導(dǎo)MMP-3高水平表達，抑制軟骨基質(zhì)的降解，進而減輕及延緩關(guān)節(jié)損傷，止痛四物湯治療腎虛血瘀型膝骨性關(guān)節(jié)炎值得臨床推廣。本研究選擇證型單一、樣本數(shù)量較少，針對不同證型辨證論治，加大樣本量，多次檢測關(guān)節(jié)液中細胞因子進行統(tǒng)計分析，有待進一步研究。

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