烏司他丁治療新生兒膿毒癥的療效觀察

王長浦　方敬　饒興愉

【摘要】 目的：觀察烏司他丁治療新生兒膿毒癥的臨床效果。方法：將48例新生兒膿毒癥患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（n=25）和對照組（n=23）。對照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁，比較兩組治療前后的體溫（T）、呼吸（RR）、心率（HR）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、肝腎功能等指標(biāo)的變化，同時比較兩組治療有效率及病死率的變化。結(jié)果：兩組治療后T、R、HR、WBC均較治療前明顯改善（P<0.05）；兩組的血漿CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、Cr、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE較前均明顯下降（P<0.05）， FIB、IL-10較前明顯升高（P<0.05），且烏司他丁組除Cr、BUN外，上述其余指標(biāo)較對照組改變更明顯（P<0.05）。兩組的有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組的病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：烏司他丁治療新生兒膿毒癥具有良好的臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 烏司他?。?新生兒膿毒血癥； 療效

膿毒癥（Sepsis）的定義是全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）伴可疑或已證明的感染，以過度炎癥反應(yīng)、高循環(huán)動力狀態(tài)和持續(xù)高代謝狀態(tài)為特征，也是引起多臟器功能不全綜合征（multiorgan dysfunction syndrome，MODS）的主要原因之一[1]。膿毒癥在新生兒發(fā)病率高，死亡率高，治療效果欠佳。多項研究顯示，烏司他丁能夠阻斷全身炎性反應(yīng)綜合征引起的多臟器功能障礙的進(jìn)程，顯示出較強(qiáng)的保護(hù)臟器功能作用，對嬰幼兒膿毒血癥有良好的臨床治療效果[2-4]。但對新生兒膿毒血癥的臨床治療效果卻未見報道。筆者2011年2月-2014年2月使用烏司他丁治療新生兒膿毒血癥25例，并對治療效果進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的48例新生兒膿毒癥患兒，診斷全部按照2005年國際兒童膿毒癥會議發(fā)布的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中原發(fā)病為新生兒敗血癥21例，新生兒肺炎12例，化膿性腦膜炎7例，壞死性小腸結(jié)腸炎6例，急性腸炎2例。48例患兒中男27例，女21例；出生胎齡29～42周，出生體重1450～5100 g；日齡3～27 d；分娩情況：自然分娩31例，剖宮產(chǎn)17例；5 min Apgar評分≤3分3例，4～7分11例，>7分34例；圍生因素：母親患感染性疾病6例，多胎5例，妊娠高血壓綜合征24例，前置胎盤4例，妊娠期糖尿病16例，胎兒宮內(nèi)窘迫12例，臍帶繞頸2周以上7例。所有患兒診斷后按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組25例和對照組23例。治療組男15例，女10例；對照組男13例、女10例。兩組患兒的出生胎齡、5 min Apgar評分、入院體重、日齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒一般資料的比較（x±s）

組 別 出生體重（g） 胎齡

（周） 5 min Apgar評分（分） 入院日齡（d）

治療組（n=25） 3856±528 37.2±3.3 8.4±1.6 16.7±5.3

對照組（n=23） 3797±541 37.5±3.6 8.3±1.5 15.8±5.5

P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)抗感染、保暖、維持水電平衡、重要臟器功能的支持等治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用烏司他丁針劑（廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)）2萬U/kg溶于20 mL生理鹽水，用微量注射泵1 h靜脈注入，每日早晚各1次，連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床指標(biāo) 于治療前和治療后第8天，觀察體溫（T）、呼吸（RR）、心率（HR）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）異常例數(shù)。異常標(biāo)準(zhǔn)：T≥38 ℃或<36 ℃；RR>60次/min

或<25次/min；HR>180次/min或<100次/min；WBC>19.5×109/L或<5.0×109/L。

1.3.2 檢驗指標(biāo) 于治療前和治療后第8天測定血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體（D-D）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及特異性神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）的變化。

1.3.3 臨床轉(zhuǎn)歸 觀察兩組患兒的治療有效率及病死率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：患兒體溫、呼吸、心率、吸乳、反應(yīng)正常，異常檢驗指標(biāo)基本恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：患兒體溫、呼吸、心率、吸乳、反應(yīng)好轉(zhuǎn)，異常檢驗指標(biāo)有較明顯好轉(zhuǎn)；無效：患兒體溫、呼吸、心率、吸乳、反應(yīng)異常，異常檢驗指標(biāo)好轉(zhuǎn)不明顯。有效=痊愈+好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床指標(biāo)的比較 治療前兩組患兒T、RR、HR、WBC異常例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組T、RR、HR、WBC異常比例較前均明顯下降（P<0.05），其中治療組T、RR、HR異常比例較對照組下降更顯著（P<0.05），但WBC異常比例與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。endprint

2.2 兩組患兒治療前后各生化指標(biāo)的比較 治療前兩組患兒各生化指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患兒血漿CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、Cr、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE較前均明顯下降（P<0.05），而FIB、IL-10較前明顯升高（P<0.05）；其中治療組的CRP、PCT、ALT、TBIL、DBIL、LDH、CK-MB、PT、APTT、D-D、IL-6、TNF-α、NSE較對照組下降更顯著（P<0.05），而FIB、IL-10較對照組升高更顯著（P<0.05），但兩組患兒治療后Cr、BUN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 兩組治療后臨床轉(zhuǎn)歸的比較 兩組治療有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組治療后臨床轉(zhuǎn)歸比較 例（%）

組別 有效 死亡

治療組（n=25） 20（80.0） 4（16.0）

對照組（n=23） 12（52.2） 6（26.1）

字2值 4.17 0.25

P值 <0.05 >0.05

3 討論

膿毒癥（Sepsis）是由各種感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，全身炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)失衡是發(fā)病機(jī)制的核心，促炎因子包括IL-6、TNF-α等，抗炎因子包括IL-10等[6]。TNF-α是最主要的炎性因子，是炎癥反應(yīng)的最初啟動者，誘發(fā)IL-6、IL-8以及次級炎癥因子的合成，導(dǎo)致過度的全身炎癥反應(yīng)，而激活的白細(xì)胞和大量的炎癥介質(zhì)的釋放是導(dǎo)致MODS的主要途徑[7]。

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來的一種糖蛋白，在體內(nèi)由肝臟分泌，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)。烏司他丁屬蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用。此外，烏司他丁尚有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子（MDF）產(chǎn)生、清除氧自由基、抑制炎癥介質(zhì)釋放、降低血液黏滯度、改善休克時的循環(huán)狀態(tài)、減少缺血再灌注損害，保護(hù)肝臟、腎臟和肺的功能，目前臨床上廣泛應(yīng)用于急性胰腺炎、各種休克、改善器官缺血再灌注以及各種大手術(shù)時的臟器功能保護(hù)[8-11]。多項研究顯示，烏司他丁能夠有效阻斷全身炎性反應(yīng)綜合征引起的多臟器功能障礙的進(jìn)程，減輕彌散性血管內(nèi)凝血，顯示出較強(qiáng)的保護(hù)臟器功能作用，對嬰幼兒膿毒癥有良好的臨床治療效果[2-4，12]。近年來烏司他丁漸漸在新生兒科使用，未見明顯不良反應(yīng)，基于烏司他丁上述藥理作用，因此適用于新生兒膿毒癥的搶救和治療。

本研究結(jié)果顯示使用烏司他丁7 d后，患兒體溫、呼吸、心率、白細(xì)胞計數(shù)異常比例較對照組低；治療組血漿C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素氮、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體、白介素-6、腫瘤壞死因子-α及特異性神經(jīng)元烯醇化酶較對照組下降更明顯，纖維蛋白原、白介素-10較對照組上升更明顯，這與大多數(shù)文獻(xiàn)的報道結(jié)果基本一致[13]。表明烏司他丁對機(jī)體的心、肺、肝、腎、腦等重要臟器細(xì)胞具有保護(hù)作用。烏司他丁能廣譜、高效移植多種蛋白酶、脂水解酶、糖水解酶和不良刺激引起的炎性因子的釋放，通過抑制蛋白水解酶活性，減輕炎癥對組織的損害，改善細(xì)胞能量代謝，改善微循環(huán)，從而減少組織細(xì)胞破壞時產(chǎn)生的炎癥刺激物對巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步激活而降低TNF-α、IL-6、IL-8的水平[14-16]；另一方面，烏司他丁能通過影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)抗炎因子IL-10的合成與分泌，使機(jī)體內(nèi)促炎因子與抗炎因子恢復(fù)平衡，從而阻斷膿毒癥向MODS發(fā)展；研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠有效減輕膿毒癥膈肌損傷程度，防治膿毒血癥并發(fā)癥[17]。治療組臨床治療有效率為80.0%，高于對照組的52.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明烏司他丁治療新生兒膿毒癥更有效。治療組病死率為16.0%，低于對照組的26.1%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在這方面還值得進(jìn)一步研究。

本研究顯示烏司他丁有良好的抗炎作用，能明顯改善新生兒膿毒癥的臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)，對重要臟器、細(xì)胞及凝血功能具有廣泛的保護(hù)作用，能提高新生兒膿毒癥的治療效果，在治療中未見明顯不良反應(yīng)，適宜在新生兒膿毒癥治療中推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-03-20） （本文編輯：蔡元元）endprint