Rho激酶抑制劑對ST段抬高心肌梗死PCI中冠脈血流的影響

陳少源??艾文??方紅城??謝培益??徐素玲??陳菲??邱小燕

[摘要] 目的 評價Rho激酶抑制劑對急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）冠脈血流的影響。 方法 擬行急診PCI術(shù)STEMI患者66例（均于發(fā)病12h內(nèi)）隨機(jī)分為治療組及對照組各33例；兩組均予嚴(yán)格冠心病二級預(yù)防；治療組術(shù)前20min開始使用法舒地爾并繼續(xù)使用至病程1周，主要觀察患者PCI術(shù)中TIMI血流分級和心肌組織灌注，住院期間肌鈣蛋白（cTNI）、肌酸激酶同功酶（CKMB）、超聲心動圖、主要不良心血管事件（MACE）、低血壓發(fā)生情況。 結(jié)果 治療組6例患者出現(xiàn)低血壓停用法舒地爾；兩組患者TIMI血流分級、校正的TIMI幀數(shù)計數(shù)（CTFC）、CKMB、cTNI、左室收縮功能差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039、0.045、0.028、0.049）；住院期間MACE、出血、低血壓等發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 在STEMI患者急診PCI術(shù)中，常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用Rho激酶抑制劑可改善冠脈血流。

[關(guān)鍵詞] Rho激酶抑制劑；法舒地爾；急性ST段抬高心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

[中圖分類號] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）18-213-04

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous intervention，PCI）是急性ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）目前最有效的再灌注治療方法。急診PCI中慢血流、無復(fù)流的出現(xiàn)嚴(yán)重影響了心肌組織水平的灌注，增加心梗后并發(fā)癥，且常常由于累及心功能而導(dǎo)致慢性充血性心力衰竭[1]；原因與微小血管痙攣、栓塞等因素密切相關(guān)。國內(nèi)外部分研究提示Rho激酶抑制劑能

抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣的活動，抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白的輕鏈激酶，緩解冠狀動脈痙攣；同時通過與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)而抑制Rho激酶的活性，增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮生成，調(diào)節(jié)冠脈微血管舒縮狀態(tài)[2-3]。本研究旨在探討STEMI患者中使用Rho激酶抑制劑——法舒地爾（fasudil hydrochloride，F(xiàn)H）對冠脈血流的影響。法舒地爾注射液購自天津紅日藥業(yè)股份有限公司（2mL/30mg）。

1 對象與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2013年5月66例確診STEMI患者：其中男45例，女21例，年齡35～75歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺血性胸痛患者行18導(dǎo)聯(lián)心電圖和（或）肌鈣蛋白I（cTnI）確診為STEMI，發(fā)病時間<12h，適合并同意行急診PCI治療。（2）排除心功能KillipIII-IV級、心臟機(jī)械并發(fā)癥及既往冠狀動脈旁路搭橋者。（3）排除已行抗凝，抗血小板或溶栓治療有禁忌證者。（4）排除既往病史中有顱內(nèi)動靜脈畸形、動脈瘤或腦出血病史，有顱內(nèi)腫瘤、1年內(nèi)腦血管病史，有近期有重大手術(shù)、外傷及出血性疾病者。（5）排除嚴(yán)重肝腎功能不全者。（6）排除入院時血壓≥180/110mm Hg或<100/60mm Hg者。

1.2 研究方法

（1）入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組及對照組各33例。（2）所有入選患者在臨床確診時均按常規(guī)嚼服氯吡格雷600mg、拜阿司匹林300mg、阿托伐他汀40mg。（3）治療組于術(shù)前20min開始使用Rho激酶抑制劑：0.9%氯化鈉溶液250mL+法舒地爾60mg，1次/d，15滴/min靜脈滴注，并繼續(xù)使用至病程1周，對照組未接受法舒地爾治療。（4）受試者術(shù)中使用普通肝素6000～8000u，手術(shù)時間延長追加普通肝素1000u/h；術(shù)后依諾肝素4000u皮下注射，1次/12h，療程5d；拜阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d，阿托伐他汀20mg/d服用12個月以上；其他藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-受體阻滯劑等如無禁忌使用，劑量根據(jù)患者情況調(diào)整。（5）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重出血、血壓<90/60mm Hg時均停止使用法舒地爾。

1.3 介入方法

冠脈造影確認(rèn)梗死相關(guān)血管（infarct-related artery，IRA）后行PCI治療，術(shù)中只干預(yù)IRA。

1.4 觀察指標(biāo)

TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）血流分級和校正的TIMI計幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）：TIMI血流分級標(biāo)準(zhǔn)：（1）TIMI0級：無灌流，即閉塞部位及血管遠(yuǎn)端無血流；（2）TIMI1級：微灌流，即造影劑部分通過，冠狀動脈狹窄遠(yuǎn)端血管不能完全充盈；（3）TIMI2級：部分灌流，造影劑通過閉塞段并到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢。（4）TIMI3級：完全灌流，冠狀動脈遠(yuǎn)端血管造影劑可完全快速充盈和消除，同正常冠狀動脈血流。CTFC測量方法：由2位不同的醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行計幀，回放速度為25幀/s，記錄第1幀和最末幀之間的幀數(shù)、取均值。第1幀以造影劑完全接觸到冠狀動脈起始部血管壁的兩側(cè)并開始前向運(yùn)動作為計數(shù)，最末幀以造影劑進(jìn)入遠(yuǎn)端分支血管特定的解剖標(biāo)志顯影：右冠狀動脈選取左室后側(cè)支的第一個分支；前降支選取遠(yuǎn)端“八字胡”或“干草叉”的遠(yuǎn)端分叉處；回旋支選取鈍緣支最遠(yuǎn)端分叉處；測定最末幀時直至遠(yuǎn)端顯影消失，其前一幀即為最末幀。前降支計幀幀數(shù)除以1.7為CTFC。計幀體位：前降支和回旋支通常選?。ㄗ?右前斜）+頭位的投照體位，右冠狀動脈取左前斜+頭位。以CTFC<27幀為正常血流，以CTFC≥27幀為慢血流[4]。

肌鈣蛋白（cTNI）、肌酸激酶同功酶（CKMB）：發(fā)病14h取靜脈血清檢查。

超聲心動圖：術(shù)后7d行超聲心動圖評價左心室收縮功能情況，包括左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

住院期間主要不良心血管事件（MACE）：包括任何原因的死亡、再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死、靶血管重建術(shù)的發(fā)生率。

出血事件和血小板減少癥：出血按TIMI出血標(biāo)準(zhǔn)：（1）輕度出血：血紅蛋白下降>30g/L，伴有已知部位的出血、自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血；（2）嚴(yán)重出血：血紅蛋白下降>50g/L，伴或不伴有一個確定部位的出血、顱內(nèi)出血或心包填塞。血小板減少癥標(biāo)準(zhǔn)：（1）輕度：PLT<100×109/L； （2）重度：PLT<50×109/L；（3）極重度：PLT<20×109/L。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)使用SAS8.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行資料分析，計量資料行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)性以（）表示，計數(shù)資料以百分率表示，分別進(jìn)行t檢驗和x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床情況

其中治療組6例患者（男4例、女2例）治療過程中血壓低于90/60mm Hg，停用法舒地爾，退出治療組；對照組3例出現(xiàn)低血壓，均予相應(yīng)處理后緩解。兩組患者年齡、性別、危險因素、基本用藥、心功能Killip分級、就診-球囊擴(kuò)張時間、IRA的分布、長度及其直徑均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。所有患者PCI治療均獲成功，臨床結(jié)果見表2。

2.2 藥物耐受性

治療組6例治療過程中出現(xiàn)低血壓停用法舒地爾，與對照組發(fā)生3例相比，低血壓發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.475）。

2.3 術(shù)中情況

支架植入后對照組與治療組TIMI血流3級獲得率（78.8%vs88.9%，P=0.296）無統(tǒng)計學(xué)差異；兩組校正TIMI記幀數(shù)有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.039），法舒地爾組心肌組織灌注更佳。

2.4 心肌壞死標(biāo)志物

法舒地爾組CKMB、TNI均較對照組有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 近期臨床預(yù)后

術(shù)后1周對照組與治療組患者左心室射血分?jǐn)?shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義；法舒地爾組心功能更佳。對照組、治療組發(fā)生總的MACE各1例（3.3%、3.7%，P=0.885）和住院天數(shù)[（10.8±4.1） d和（9.7±4.4） d，P=0.811]，兩間組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 出血事件和血小板減少癥

在住院期間，對照組出血并發(fā)癥的發(fā)生率為10.0%，治療組出血并發(fā)癥的發(fā)生率為11.1%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.795），其中主要為穿刺處血腫、留置尿管出血。治療組有1例患者出現(xiàn)消化道出血。兩組患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者中各有1例患者達(dá)到輕度血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2例患者在出院前復(fù)查血小板水平均已恢復(fù)至正常范圍。

3 討論

Rho/Rho激酶系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)關(guān)系密切，介導(dǎo)了VSMC、血管內(nèi)皮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和直接影響心肌細(xì)胞，還與多種血管活性物質(zhì)相互作用，參與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制[5-7]。FH和Y227632是最早發(fā)現(xiàn)的小分子Rho激酶抑制劑。法舒地爾別名HA1077、AT877，分子式是C14H17N3O2S·HCL。最初曾把它的作用歸結(jié)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+拮抗劑。但其松弛平滑肌的作用不能完全用經(jīng)典的Ca2+拮抗來解釋[8]；其作用通過與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，而抑制Rho激酶的活性，對ROCKI和ROCKII有同等效力[2]。

法舒地爾能抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣的活動，抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白的輕鏈激酶，可明顯抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的冠狀動脈收縮，其擴(kuò)血管作用明顯強(qiáng)于維拉帕米、尼莫地平，可減輕缺血性心肌損傷，改善冠心病患者的心功能，而對于全身的血流動力學(xué)沒有明顯的影響[9]。FH能逆轉(zhuǎn)粥樣硬化冠脈的痙攣、損傷、壓力重構(gòu)等血管疾病的發(fā)展，對抗心肌缺血[10-11]。在狗冠脈左前降支結(jié)扎致心肌缺血的模型上，F(xiàn)H減輕了心電圖ST段降低，增加局部心內(nèi)膜血流[12]。在國外的臨床研究中證實FH可減少心絞痛的發(fā)作，改善運(yùn)動耐量[13]。FH還通過抑制NO合成等以逆轉(zhuǎn)藥物誘發(fā)的冠脈重塑；大劑量FH能減少大鼠心律失常、縮小心梗面積[14]。FH能明顯降低心室肥厚指數(shù)、改善血流動力學(xué)和心臟功能：劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)AngⅡ誘導(dǎo)的心臟肥大、血管周圍纖維化和內(nèi)皮功能障礙，對慢性心臟損傷及心肌梗死后心室重構(gòu)、心衰等均有作用[7]。

急診PCI可重建冠脈、恢復(fù)心肌灌注、挽救瀕死心肌、減少心臟事件、改善長期預(yù)后；而其中恢復(fù)心肌有效灌注是首位。冠脈小血管的痙攣是影響心肌灌注的重要因素之一。本研究提示在急性ST抬高型心肌梗死患者中，法舒地爾減少了校正TIMI記幀數(shù)，可改善冠脈血流，改善心肌的有效灌注；隨后觀察到治療組CKMB、cTNI均較對照組明顯下降、治療組LVEF較對照組為高，提示梗死面積縮小、保護(hù)了左室功能。本研究兩組間低血壓發(fā)生率、總的出血事件發(fā)生率及血小板減少并未增加；顯示了在急性心梗患者中使用法舒地爾的安全性。廖馳林等[15]研究也提示法舒地爾對預(yù)防冠脈內(nèi)支架置入后再狹窄及心臟事件的預(yù)防有較好的療效。本研究的局限性在于樣本量偏小，增大樣本量可能更能真實反映統(tǒng)計學(xué)差異；而且缺乏中遠(yuǎn)期隨訪。故法舒地爾對于STEMI患者的應(yīng)用研究尚待大規(guī)模、中長期研究和隨訪；對PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄也仍待進(jìn)一步觀察。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lim bruno U， Micheli A， De Carlo M， et al. Mechanical prevention of distal embolization during primary angioplasty safety， feasibility， and impact on myocardial reperfusion [J]. Circulation， 2003， 108 （2）：171-176.

[2] Nagumo H， Sasaki Y， Ono Y， et al. Rho kinase inhibitor HA-1077 prevents Rho-mediated myosin phosphatase inhibition in smooth muscle cells[J]. AM J Physiol Cell Physiol， 2000，278（1）：C57-C65.

[3] Kensuke N ，Naotangu O ，Liao JK. Physiological role of ROC Ks in the cardiovascular system [J]. Am J Physiol Cell Physiol， 2006（90）： C661-668.

[4] 張占海，CTFC對冠脈直接支架置入術(shù)后血流評價作用[J].鄭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2005，40（5）：934-935.

[5] Funakoshi Y ， Ichiki T ，Shiookawa H ，et al. Rho- kinase mediates angiotension II - induced monocyte chemottractant protein - l expression in rat vascular smooth muscle cells [J] . Hypertension， 2001， 38（10）：100-104 .

[6] Takeda K ，Lchiki T ， Tokunou T ，el al. Critical role of Rho-kinase and MEK/ERK pathways for angiotensin II induced plasminogen activator inhibitor type - 4 gene expression [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2001，21 （5）：868-873.

[7] Sauzeau V ，Mellbnnec E ，Bertoglio J ，et al. Human urotensin II -induced cont raction and arterial smooth muscle cell proliferation are mediated by RhoA and Rho - kinase[J]. Circ Res ， 2001， 88（11）：1102-1104.

[8] Uehato M ， Ishizaki T ， Satoh H ， el al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho - associated protein kinase in hypertension[J ]. Nature，1997，389：990-994.

[9] Masumoto A， Mohri M， Shimokawa H， et al. Suppression of coronary artery spasm by the Rho-kinase inhibitor fasudil in patients with vasospastic angina[J]. Circulation，2002，105 （13）：1545-1547.

[10] Shimokwwa H ，Morishige K， Miyata K， et al. Long-term inhibition of Rho-kinase induces a regression of arteriosclerotic coronary lesions in porcine model in viv[J].Cardiovasc Res， 2001，51（1）： 169-177.

[11] Matsumoto Y， Uwatoku T， Oi K， et al. Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses nenintimal formation after stent implantation in porcine coronary arteries： involvement of multiple mechanisms[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2004，24（1）：181-186.

[12] Utsunomiya T， Staoh S， Ikegaki I， et al. Antianginal effects of hydroxyfasudil： a Rho-kinase inhibitor， in a canine model of effort angina[J]. Br J Pharmacol，2001，134（8）：1724-1730.

[13] Van Neuw Amerongen GP， Hmsbergh VW. Cytoskeletal effects of Rho-like small guanine nucleotide-binding proteins in the vascuscular system[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21（3）：300-311.

[14] Demiryurek S，Kara AF， Celik A， et al. Effects of fasudil， a Rho-kinase inhibitor， on myocardial preconditioning in anesthetized rats[J]. Pharmacol，2005，527（13）：129-140.

[15] 廖馳林，劉華勇，梁東，等.法舒地爾對冠心病患者介入治療的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥，2010，7（5）：158-159.

（收稿日期：2014-06-21）