左洛復(fù)治療腦卒中后抑郁的臨床療效與P300的關(guān)系

楊紅彥，劉 珂，趙延欣

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072)

腦卒中具有高病死率和高致殘率，是當(dāng)今危害人類健康的最主要疾病之一。卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是一種較嚴(yán)重的腦卒中后的并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)30% ～60%，嚴(yán)重影響腦卒中后患者的認(rèn)知、言語功能和家庭、社會能力的恢復(fù)以及生命質(zhì)量的改善，也會導(dǎo)致住院患者住院時間延長和醫(yī)療費(fèi)用增加，甚至增加腦卒中患者的病死率。P300是事件相關(guān)電位中最受關(guān)注的一種內(nèi)源性認(rèn)知成分，是判定人類識別功能和判斷力受損程度的一項客觀、敏感和特異性的指標(biāo)，現(xiàn)已廣泛用于心理學(xué)、神經(jīng)科學(xué)等多個領(lǐng)域。本研究探討并觀察左洛復(fù)治療卒中后抑郁患者的臨床治療效果，及其與P300的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

216例腦卒中后抑郁患者均為2010年1月至2012年7月期間同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院病例，在入院后48 h內(nèi)完成患者的基線評估及P300測定。將PSD患者分為兩組，對照組70人，其中男36例，女34例，年齡40～82歲，平均(62.4 ±5.3)歲，神經(jīng)功能缺損評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分為(11.9±5.3)分，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分為(15.4 ±3.1)分;治療組146例，根據(jù)P300測定結(jié)果不同分為P300陽性組(P300測定值高于正常)和 P300陰性組(P300測定值正常)。P300陽性組為72例，男34例，女38例，年齡39～80歲，平均(62.5±3.6)歲，NIHSS(11.0 ±4.6)，HAMD(14.8 ± 2.8);P300 陰性組為74例，男36例，女38例，年齡37～84歲，平均(62.1 ±3.7)歲，NIHSS(10.8 ±4.5)分，HAMD(14.6±2.7)分;各組在年齡、性別及神經(jīng)功能缺損程度等方面均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，各組內(nèi)在抑郁程度方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡≥18歲。(2)根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的腦卒中的定義臨床診斷為腦卒中，即突發(fā)的局灶性或全面性神經(jīng)功能缺損的臨床征象，并且神經(jīng)功能缺損的臨床征象持續(xù)時間超過24 h，排除其他非血管性原因(如原發(fā)性腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、硬膜下血腫、癲癇發(fā)作后麻痹、腦外傷)造成的腦功能障礙，包括腦梗死、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。(3)卒中發(fā)生的時間距就診日期在14 d內(nèi)。(4)HAMD評分≥8分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因視力、聽力、語言表達(dá)、意識及理解障礙無法完成檢查者。(2)應(yīng)用抗抑郁藥物禁忌者。(3)癡呆、癲、前列腺肥大、青光眼、嚴(yán)重心律失常、腸麻痹、精神障礙及陽性家族史者。(4)不能長期參與調(diào)查隨訪者。所有入選患者都經(jīng)過與患者家屬的充分溝通，并且自愿參與治療。所有治療均經(jīng)過倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)定性診斷PSD (1)癥狀標(biāo)準(zhǔn):以心境低落為主，并至少有下述癥狀中的4項:興趣喪失，無愉快感;精力減退或疲乏感;精神運(yùn)動性遲滯或激越;自我評價過低或自責(zé)，或有內(nèi)疚感;聯(lián)想困難或自覺思考能力下降;反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺、自傷行為;睡眠障礙，如失眠、早醒、睡眠過多;食欲降低或體質(zhì)量明顯減輕;性欲明顯減退。(2)嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn):社會功能受損，給本人造成痛苦或不良后果。(3)病程標(biāo)準(zhǔn):符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)并至少持續(xù)2周［1］。

1.2.2 HAMD定量診斷PSD 24項版本評定，根據(jù)總分＜8分為無抑郁，≥8分為輕度抑郁，≥20分為中度抑郁，≥35分為重度抑郁的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 采用NIHSS和FMMS定量診斷PSD 患者于基線、卒中發(fā)生后4、8周進(jìn)行 NIHSS和 Fugl-Meyer運(yùn)動功能評分(Fugl-Meyer motor scale，F(xiàn)MMS)。

1.2.4 P300電位測定 檢測在本院腦電生理室屏蔽的隔音室中進(jìn)行，室內(nèi)以2 lx的微弱光線作為背景。受試者取坐位，雙眼注視前方一目標(biāo)，保持清醒并集中注意力。試驗(yàn)儀采用日本光電MEB-5304K型誘發(fā)電位儀，表面電極采用鍍銀/氯化銀盤狀電極，安置參照國際10～20法，記錄點(diǎn)擊ABR置于CZ，P300置于CZ、PZ和FZ，參考電極均置雙耳后乳突，前額正中央接地。ABR左右耳分別給予click短聲刺激，刺激強(qiáng)度80 dB刺激，對側(cè)耳用白噪聲掩蔽，帶通100 ～3000 Hz，分析時間10 ms，疊加2000次，至少重復(fù)2輪。P300由靶刺激和非靶刺激組成純音“oddball”誘發(fā)模式，非靶刺激頻率為1 kHz，靶刺激頻率為2 kHz，靶刺激隨機(jī)分布于非靶刺激中，靶刺激出現(xiàn)概率占刺激總數(shù)20%，刺激強(qiáng)度為110 dB，濾波帶寬1～50 Hz，疊加30～50次。

1.3 治療

對照組按照2010年中國卒中指南推薦給予規(guī)范的腦卒中治療;治療組除給予規(guī)范的腦卒中治療外，加用左洛復(fù)50 mg/d口服，連續(xù)治療8周，觀察各組基線、4周及8周時兩組的神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)NIHSS、NIHSS運(yùn)動功能、HAMD及FMMS變化。研究前后由專業(yè)人員進(jìn)行HAMD量表、NIHSS量表及P300檢測并取得良好一致性Kappa值≥0.80。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 PSD患者治療8周NIHSS、NIHSS運(yùn)動功能及HAMD變化

與對照組相比，治療組HAMD評分、NIHSS運(yùn)動功能評分有明顯改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。P300陰性組HAMD評分較P300陽性組改善明顯，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);NIHSS總分變化兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS運(yùn)動功能評分方面P300陰性組評分較P300陽性組改善明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表1。

表1 兩組PSD患者治療8周NIHSS、NIHSS運(yùn)動功能及HAMD變化Tab.1 Changes of NIHSS，HAMD and NIHSS movement function after 8 weeks of treatment in two groups()

表1 兩組PSD患者治療8周NIHSS、NIHSS運(yùn)動功能及HAMD變化Tab.1 Changes of NIHSS，HAMD and NIHSS movement function after 8 weeks of treatment in two groups()

與對照組相比，*P ＜0.05;與 P300陽性組相比，△P ＜0.05

NIHSS 總分 NIHSS 運(yùn)動功能評分 HAMD組 別評分治療前 治療8周 治療前 治療8周 治療前 治療8周對照組 11.9 ±5.3 4.5 ±2.0 4.9 ±3.1 4.1 ±1.3 15.3 ±3.1 9.6 ±4.3治療組P300 陽性組 11.0 ±4.6 4.3 ±2.5 5.2 ±3.3 3.5 ±2.3* 14.8 ±2.8 8.2 ±4.1*P300 陰性組 10.8 ±4.5 3.8 ±2.6 4.6 ±3.1 2.4 ±3.2*△ 14.6 ±2.7 6.8 ±5.0*△

2.2 兩組PSD患者治療8周FMMS變化

各組PSD患者治療8周后發(fā)現(xiàn):與對照組相比，治療組FMMS評分有明顯改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。且P300陰性組較P300陽性組FMMS評分改善更加明顯，差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組PSD患者治療8周FMMS變化Tab.2 Changes of FMMS after 8 weeks of treatment in two groups ()

表2 兩組PSD患者治療8周FMMS變化Tab.2 Changes of FMMS after 8 weeks of treatment in two groups ()

與對照組相比，*P ＜0.05;與 P300陽性組相比，△P ＜0.05

組 別 治療前 治療8周對照組 24.3 ±11.5 29.5 ±15.6治療組P300 陽性組 21.2 ±13.2 32.7 ±21.8*P300 陰性組 23.9 ±15.8 43.7 ±20.9*△

3 討 論

腦卒中是神經(jīng)科常見病，具有較高的發(fā)病率、病死率和致殘率。卒中后抑郁是腦卒中最為常見的非認(rèn)知的神經(jīng)精神并發(fā)癥，其發(fā)生率高達(dá)50%，導(dǎo)致卒中患者發(fā)病率和病死率進(jìn)一步增加［2］。PSD不僅可影響患者肢體功能和言語功能的恢復(fù)，而且還影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后和生存質(zhì)量［3］。PSD發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為PSD的發(fā)生與生物、心理和社會因素有關(guān)［4］。近年來PSD的研究也越來越受到重視，研究發(fā)現(xiàn)，PSD可延緩神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)時間，影響患者參與康復(fù)治療的主動性，影響神經(jīng)功能的康復(fù)療效，采取及時有效的干預(yù)措施對腦卒中患者的康復(fù)和轉(zhuǎn)歸有著重要意義［5］。腦卒中不僅可以影響患者的運(yùn)動功能和情緒狀態(tài)，而且明顯降低患者的認(rèn)知功能，而認(rèn)知功能障礙對PSD的嚴(yán)重程度和藥物療效有何影響，目前知之甚少。事件相關(guān)電位P300是與認(rèn)知活動密切相關(guān)的波成分，也是臨床應(yīng)用最為廣泛和最有價值的波成分。本研究從卒中后抑郁與認(rèn)知功能，及其與運(yùn)動功能的關(guān)系入手，分析了抗抑郁藥物的治療效果對PSD患者的治療作用與P300電位的關(guān)系。試圖為PSD的臨床治療提供新的視角。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)在抑郁癥的治療中應(yīng)用最廣，具有好的治療效果和良好的耐受性。部分研究［6］證實(shí)抗抑郁藥物如左洛復(fù)、西酞普蘭等能夠改善卒中后抑郁癥狀。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度與PSD有關(guān)，并且兩者互相影響［7］。研究［8］證實(shí)，氟西汀在改善抑郁癥狀的同時，能夠明顯改善卒中患者的運(yùn)動功能。有報道［9］顯示，左洛復(fù)可以改善PSD患者神經(jīng)功能缺損癥狀，但目前針對此類研究報道較少，尤其缺乏對運(yùn)動功能影響的報道。因此，本研究通過對左洛復(fù)治療腦卒中后抑郁患者的臨床療效觀察，進(jìn)一步了解患者神經(jīng)功能的改善情況。

本研究發(fā)現(xiàn)PSD患者在經(jīng)過腦卒中規(guī)范化治療聯(lián)合抗抑郁治療8周后，HAMD評分、NIHSS運(yùn)動功能評分均有明顯改善。而P300陰性組HAMD評分較P300陽性組改善明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);NIHSS總分變化兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但NIHSS運(yùn)動功能評分方面P300陰性組評分較P300陽性組改善明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。進(jìn)一步的FMMS評分對運(yùn)動功能的詳細(xì)分析，本研究觀察到，左洛復(fù)的應(yīng)用在P300正常組患者當(dāng)中取得了更為明顯的效果，這說明認(rèn)知功能在患者對藥物的反應(yīng)過程當(dāng)中起到重要的作用，然而對其具體機(jī)制還有待深入探討。綜上所述，左洛復(fù)改善卒中后抑郁患者抑郁癥狀的同時，可以改善神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且與P300密切相關(guān)。

［1］郭蘭婷，萬云單，友荷.中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版孤獨(dú)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究［J］.中華精神科雜志，2002，35(3):162-165.

［2］Loubinoux I，Kronenberg G，Endres M，et al.Poststroke depression:mechanisms，translation and therapy［J］.J Cell Mol Med，2012;16(9):1961-1969.

［3］楊玲俐，張志瑁.腦卒中后抑郁癥的發(fā)病機(jī)制［J］.國際腦血管病雜志，2008，16(4):297-300.

［4］Cassidy E，O'Connor R，O'Keane V.Prevalence of post-stroke depression in an Irish sample and its relationship with disability and outcome following inpatient rehabilitation［J］.Disabil Rehabil，2004，21，26(2):71-77.

［5］Christensen MC，Mayer SA，F(xiàn)erran JM，et a1.Depressed mood after intracerebral hemorrhage:the FAST trial［J］.Cerebrovasc Dis，2009，7(4):353-360.

［6］Starkstein SE，Mizrahi R，Power BD.Antidepressant therapy in post-stroke depression［J］.Expert Opin Pharmacother，2008，9(8):1291-1298.

［7］Carota A，Berney A，Aybek S，et a1.A prospective study of predictors of poststroke depression［J］.Neurology，2005，4(3):428-433.

［8］Chollet F，Tardy J，Albucher JF，et al.Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke(FLAME):a randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet Neurol，2011，10:123-130.

［9］楊謙，張維，張國梅.左洛復(fù)對卒中后抑郁癥神經(jīng)功能缺損的療效觀察［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2000，29(8):488-489.