拉米夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的臨床觀察

廖華，朱琳燕（黃石市中心醫(yī)院/湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北黃石435000）

乙型肝炎是一種嚴(yán)重危害患者身心健康和影響生活質(zhì)量的傳染性疾病，具有流行范圍廣、傳染性強(qiáng)、危害性大、患病率高、治療難度大等特點(diǎn)。乙型肝炎病毒（HBV）可引起肝臟病變及多種器官損傷，有部分女性患者可在妊娠期感染并轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸倚透窝谆驘o(wú)癥狀的病毒攜帶者。有研究指出，母嬰傳播占HBV感染的30%～50%[1]。母嬰傳播途徑主要有宮內(nèi)傳播、生產(chǎn)時(shí)傳播和產(chǎn)后傳播。有研究表明，HBV的宮內(nèi)傳播主要發(fā)生在妊娠晚期[2]，臨床通常的治療方法為妊娠晚期婦女注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），該藥可經(jīng)胎盤傳遞給胎兒，有效阻斷宮內(nèi)感染；然后在胎兒娩出后注射乙肝疫苗，可阻斷生產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后傳播。因此，通過(guò)對(duì)母嬰傳播途徑進(jìn)行干預(yù)，可減少HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生，從而降低乙型肝炎的發(fā)病率[3]。拉米夫定可抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。HBIG可使機(jī)體迅速獲得被動(dòng)保護(hù)免疫力，中和并清除血清中游離的HBV，避免HBV定位感染。在本研究中，筆者觀察了拉米夫定聯(lián)合HBIG阻斷HBV母嬰傳播的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2013年7月－2014年2月收治的124例HBV攜帶妊娠期婦女。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有妊娠期婦女經(jīng)產(chǎn)前檢查、實(shí)驗(yàn)室復(fù)查HBV表面抗原（HBsAg）、HBV e抗原（HBeAg）、HBV的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）均為陽(yáng)性，或HBsAg、HBV-DNA為陽(yáng)性，HBeAg為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠早期有先兆流產(chǎn)以及保胎史者；（2）于24～26周時(shí)通過(guò)B超檢查胎兒有畸形者；（3）嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥者；（4）妊娠期婦女配偶為HBV感染者；（5）其他類型病毒性肝炎標(biāo)志物為陽(yáng)性者；（6）妊娠末期使用全身抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)類藥物者。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有妊娠期婦女分為觀察組（58例）和對(duì)照組（66例）。觀察組年齡23～36歲，平均（26.25±2.16）歲；分娩時(shí)孕周37～40周，平均（38.40±1.62）周。對(duì)照組年齡22～34歲，平均（26.25±2.27）歲；分娩時(shí)孕周 36～41周，平均（38.38±1.76）周。兩組妊娠期婦女年齡、孕周等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有妊娠期婦女或其家屬均知情同意且簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組妊娠期婦女于產(chǎn)前3個(gè)月給予HBIG（武漢生物制品研究所）200U，肌肉注射，1次/月+新生兒出生后24h內(nèi)肌肉注射乙肝疫苗1次；觀察組妊娠期婦女在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上于妊娠第28周開始給予拉米夫定（葛蘭素史克公司）100 mg，口服，qd，至胎兒分娩后30d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組妊娠期婦女妊娠中期及臨產(chǎn)前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平、HBV-DNA水平、新生兒HBV標(biāo)志物（HB?VM）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，ALT水平≤50U/L，HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBV e抗體（HBeAb）血清轉(zhuǎn)換；（2）有效：HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，ALT水平≤50U/L，HBeAg未轉(zhuǎn)陰或HBeAb血清未轉(zhuǎn)換；（3）無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠期婦女臨床療效比較

觀察組妊娠期婦女治療總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 兩組妊娠期婦女肝功能比較

兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產(chǎn)前ALT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 兩組妊娠期婦女HBV-DNA水平比較

兩組妊娠期婦女妊娠前HBV-DNA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產(chǎn)前HBV-DNA水平均顯著低于同組妊娠前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表1 兩組妊娠期婦女臨床療效比較（例）Tab 1 Comparison of clinical efficacies of pregnant women between 2groups（case）

表2 兩組妊娠期婦女肝功能比較（ ±s）Tab 2 Comparison of liver function of pregnant women be?tween 2group（s±s）

表2 兩組妊娠期婦女肝功能比較（ ±s）Tab 2 Comparison of liver function of pregnant women be?tween 2group（s±s）

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表3 兩組妊娠期婦女HBV-DNA水平比較（±s）Tab 3 Comparison of HBV-DNA level of pregnant women between 2 group（s ±s）

表3 兩組妊娠期婦女HBV-DNA水平比較（±s）Tab 3 Comparison of HBV-DNA level of pregnant women between 2 group（s ±s）

與同組妊娠前比較：＊P＜0.05；與對(duì)照組比較：#P＜0.05vs.before pregnancy：＊P＜0.05；vs.control group：#P＜0.05

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2.4 兩組新生兒HBVM比較

觀察組新生兒HBsAg、HBV表面抗體（HBsAb）、HBeAg、HBeAb、HBV核心抗體（HBcAb）陽(yáng)性者數(shù)均顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組新生兒HBVM比較（例）Tab 4 Comparison of HBVM of newborn between 2groups（case）

2.5 不良反應(yīng)

兩組妊娠期婦女治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

我國(guó)是HBV感染高發(fā)區(qū)，阻斷HBV母嬰傳播是全面控制乙型肝炎流行的關(guān)鍵。采用常規(guī)手段阻斷HBV母嬰傳播，有效率可達(dá)80%以上，但仍然有部分阻斷失敗，其主要原因?yàn)閷m內(nèi)感染[4-5]，可能與母體血液中HBV-DNA水平較高有關(guān)。因此，采取有效措施降低母體血液中HBV-DNA水平，可減少宮內(nèi)感染的發(fā)生率[6]。臨床上妊娠晚期，即從妊娠第28周開始注射HBIG，可清除游離的HBV，阻止病毒感染的進(jìn)一步擴(kuò)散，調(diào)節(jié)免疫，抑制HBV復(fù)制與增殖，從而降低妊娠期婦女血液中病毒的負(fù)荷滴度[7]。

拉米夫定為核苷類抗病毒藥物，有較強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制作用，且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血清轉(zhuǎn)換率可相應(yīng)提高，但對(duì)于單用拉米夫定治療HBV攜帶者的療效并不理想，因此如何打破免疫耐受，啟動(dòng)免疫應(yīng)答是治療的關(guān)鍵[8]。拉米夫定缺點(diǎn)為易誘發(fā)HBV發(fā)生酪氨酸-蛋氨酸-門冬氨酸-門冬氨酸基序耐藥變異，致使其抗病毒療效下降[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠期婦女治療總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產(chǎn)前ALT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組妊娠期婦女妊娠中期、臨產(chǎn)前HBV-DNA水平均顯著低于同組妊娠前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組新生兒HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性者數(shù)均顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組妊娠期婦女治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合HBIG阻斷HBV母嬰傳播較單用HBIG療效更顯著，且安全性較好。但是，由于本研究納入觀察的樣本量較小、時(shí)間較短，此結(jié)論以及對(duì)新生兒有無(wú)長(zhǎng)期影響等，均有待大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)期研究進(jìn)一步驗(yàn)證和觀察。

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