2型糖尿病高血糖與炎癥兩者聯(lián)合對(duì)血管病變的影響

唐振媚 林 芳 黃群英 蔣東培 邱建剛 曾 燕 龐振瑤

廣西壯族自治區(qū)桂林市第二人民醫(yī)院，廣西桂林 541001

糖尿病是以高血糖為主要標(biāo)志的代謝性疾病，其主要危害在于長期高血糖導(dǎo)致的慢性并發(fā)癥。大多數(shù)糖尿病患者死于心、腦血管動(dòng)脈粥樣硬化或糖尿病腎病，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管病的死亡增加1.5～4.5倍，失明率高達(dá)10倍，下肢壞疽及截肢高達(dá)20倍，糖尿病腎病是致死性腎病的第一或第二位原因[1]。而慢性并發(fā)癥的最根本病因是血管病變，包括大血管病變和微血管病變，大血管病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化，微血管病變典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚。血管病變的機(jī)制極其復(fù)雜，高血糖是其主要致病因素，低度炎癥狀態(tài)亦與血管病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。糖尿病患者集糖毒性和炎性反應(yīng)于一體，本研究旨在探討糖化血紅蛋白（HbA1c）和超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）兩者聯(lián)合對(duì)糖尿病血管病變的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2011年 10月～2013年 6月廣西壯族自治區(qū)桂林市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病（T2DM）患者為研究對(duì)象。2型糖尿病符合《2010年版中國2型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性代謝紊亂，如酮癥、高滲狀態(tài)、乳酸性酸中毒等；②有感染性疾病、近期有手術(shù)及外傷病史者；③合并腫瘤、血液病、自身免疫性疾病者；④嚴(yán)重肝、腎、心功能損害者；⑤與研究有關(guān)的數(shù)據(jù)缺失者；⑥血清hsCRP＞10 mg/L者，因可能合并潛在感染或腫瘤等疾病[4]。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入T2DM患者480例，其中男 252 例，女 228 例；年齡 18～75 歲，平均（62.2±12.6）歲；平均病史（11.4±9.7）年。根據(jù)檢查結(jié)果，將所有T2DM患者分為4組，其中糖尿病合并大血管病變及微血管病變（A組）72例，糖尿病合并大血管病變（B組）76例，糖尿病合并微血管病變（C組）93例，糖尿病無血管病變（D組）239例。選取同期健康體檢者80例作為對(duì)照組，男 43例，女 37例，平均年齡（60.6±7.4）歲。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo) 測(cè)量各組患者血壓、身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高（m2）。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定 隔夜禁食10～12 h，次日清晨采集空腹靜脈血，全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、hsCRP、尿微量白蛋白（mAlb）、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白、尿肌酐。HbA1c檢測(cè)采用離子交換高壓液相法，試劑由Bio-Rad Laboratories，Inc提供；hs-CRP檢測(cè)采用免疫比濁法，試劑由上?？迫A生物工程股份有限公司提供。

1.2.3 血管病變的診斷與檢查 糖尿病大血管病變標(biāo)準(zhǔn)：①心電圖和超聲心動(dòng)圖確診的臨床型冠心?。ㄈ缧慕g痛，心肌梗死），冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病。②頭顱CT或MR確診的腦梗死、腦出血；③多普勒超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）≥ 1.1 mm，或粥樣硬化斑塊形成或閉塞。④多普勒超聲檢查雙下肢動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜增厚不均勻、回聲增強(qiáng)、連續(xù)中斷，粥樣硬化斑塊形成或閉塞。⑤多普勒血流探測(cè)儀檢測(cè)踝臂指數(shù)（ABI）≤ 0.9。糖尿病微血管病變標(biāo)準(zhǔn)：①眼科確診為糖尿病性視網(wǎng)膜病變；②糖尿病腎臟病變：尿微量白蛋白＞30 mg/L，或 24 h尿蛋白定量＞150 mg，或尿白蛋白/肌酐＞2.5 mg/mmol。IMT測(cè)定：對(duì)受檢者探測(cè)頸動(dòng)脈全程后，在分叉部凍結(jié)圖像，分別測(cè)量分叉部、分叉部近心端1～1.5 cm共3個(gè)位點(diǎn)的舒張末期的IMT，取雙側(cè)頸動(dòng)脈6個(gè)位點(diǎn)共12個(gè)值的平均值作為IMT。ABI測(cè)定：患者標(biāo)準(zhǔn)仰臥位，平靜休息至少5 min，采用多普勒血流探測(cè)儀，5 MHz探頭進(jìn)行檢測(cè)。分別測(cè)量雙側(cè)肱動(dòng)脈及踝動(dòng)脈（或足背動(dòng)脈）的收縮壓，ABI的計(jì)算采用ACC/AHA推薦的方法：?jiǎn)蝹?cè)ABI=該側(cè)踝動(dòng)脈收縮壓與雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓平均值之比，若兩側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓差值大于10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 KPa），則以高值作為肱動(dòng)脈收縮壓，最后取左右兩側(cè)ABI的低值作為該患者的ABI。

1.2.4 計(jì)算每組HbA1c與hsCRP的乘積（HbA1c×hsCRP）比較各組間（HbA1c×hsCRP）差異，（HbA1c×hsCRP）各四分位數(shù)組：第一分位（≤ 25%），第二分位（26%～50%），第三分位（51%～75%），第四分位（76%～100%）。并根據(jù)（HbA1c×hsCRP）四分位組分類，統(tǒng)計(jì)（HbA1c×hsCRP）各四分位組血管并發(fā)癥的發(fā)生率，即上述四分位組中各組血管并發(fā)癥發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較

各組間年齡、BMI、DBP、TC、HDL、LDL 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），（HbA1c×hsCRP）在 A 組高于 B 組、C組，B、C兩組高于D組，D組高于對(duì)照組（P＜0.05），B組和C組間無顯著性差異（P＞0.05），見表1：

2.2 各組血管并發(fā)癥發(fā)生情況比較

根據(jù)（HbA1c×hsCRP）四分位組分類后發(fā)現(xiàn)，從第一分位組至第四分位組各組血管并發(fā)癥發(fā)生率分別為 35.9% （83/231），50.4% （62/123），69.1% （56/81） 和88.9%（40/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.95，P=0.000）。最高四分位數(shù)組血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于最低四分位數(shù)組（χ2=42.76，P=0.000）。

3 討論

糖尿病大血管病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化，新近觀點(diǎn)認(rèn)為，hsCRP不僅是炎癥標(biāo)志物，而且其本身就參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成過程?？赡艿淖饔脵C(jī)制：①誘導(dǎo)和趨化作用；②抑制內(nèi)皮源性細(xì)胞（EPCs）的生存、分化和功能；③介導(dǎo)吞噬低密度脂蛋白（LDL）；④免疫調(diào)節(jié)作用；⑤促凝血作用。多項(xiàng)研究亦證實(shí)hsCRP可預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[5-7]。2010年心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國心臟學(xué)會(huì) （ACCF/AHA）推薦在中度危險(xiǎn)的≤ 50歲男性，和≤60歲女性無癥狀成人中應(yīng)常規(guī)檢測(cè)hsCRP以評(píng)估其心血管危險(xiǎn)[8]。HbA1c不僅是血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，而且與糖尿病大血管病變密切相關(guān)。HbA1c使內(nèi)皮素活性增加，激活平滑肌內(nèi)皮素-A受體，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促血管收縮[9]。同時(shí)，糖基化終末產(chǎn)物的增加使核轉(zhuǎn)錄因子κβ和活化蛋白活性增加，導(dǎo)致黏附因子、趨化因子基因表達(dá)上升，促進(jìn)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞移入管壁吞噬氧化低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致粥樣斑塊形成[10]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別增加15%和18%，發(fā)生外周動(dòng)脈疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別增加32%和28%[11]。

表1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較（±s）

表1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，▲P ＜ 0.05；與 D 組比較，△P ＜ 0.05；與 B 組比較，★P ＜ 0.05；與 C 組比較，※P ＜ 0.05；1 mm Hg=0.133 KPa；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；FBG：空腹血糖；2 hPBG：餐后 2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；hsCRP：超敏C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) 年齡（歲） BMI SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L）A組7263.1±10.625.8±3.2145.5±21.3▲78.5±11.05.10±0.982.18±0.82▲1.08±0.22 B組7661.2±11.226.3±2.4157.4±24.1▲79.7±12.55.11±1.041.68±0.651.12±0.39 C組9362.5±12.626.8±3.0126.7±14.577.5±14.25.04±1.451.92±0.89▲1.04±0.46 D組23960.4±9.626.4±3.4128.6±20.376.6±9.75.02±1.211.61±0.551.14±0.32對(duì)照組8059.6±11.525.5±3.8125.6±10.278.6±8.44.82±0.821.52±0.451.15±0.27組別 例數(shù) LDL（mmol/L） FBG（mmol/L） 2hPBG（mmol/L） HbA1c（%） hsCRP（mg/L） HbA1c×hsCRP A組722.87±0.628.98±2.25▲12.85±3.78▲9.22±1.52★※3.95±1.02★※26.56±6.25※★B組762.82±0.498.36±2.53▲11.85±2.89▲8.47±1.02△3.36±1.21△23.12±5.42△C組932.83±0.367.98±1.02▲11.69±3.28▲8.65±1.17△3.28±0.98△22.78±4.98△D組2392.75±0.457.56±1.97▲10.34±3.16▲7.58±1.34▲2.98±1.16▲15.26±4.08▲對(duì)照組802.77±0.534.57±1.127.08±1.055.12±0.751.12±0.415.17±1.39

微血管病變是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要病理基礎(chǔ)，涉及視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)等組織器官?；诨A(chǔ)研究和臨床研究，糖尿病發(fā)病機(jī)制的“慢性低度炎癥學(xué)說”已被廣泛認(rèn)同。劉海霞等[12]的研究顯示，早期檢測(cè)hsCRP等炎癥標(biāo)志物，對(duì)糖尿病腎病的早期診斷和及時(shí)治療有重要意義。廖嵐等[13]追蹤觀察 6年，發(fā)現(xiàn)hsCRP水平在糖尿病組、背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變組、增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組逐漸升高，表明其可能是2型糖尿病和糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。同樣，HbA1c在糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中亦起重要作用。ADVANCE研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組患者HbAlc水平明顯下降，微血管事件發(fā)生率顯著降低[14]。Hou 等[15]的研究顯示，HbAlc≥6.5%的患者視網(wǎng)膜病變患病率急劇增加；并指出病程＜5年、5～10年及＞10年的2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變顯著增加的切點(diǎn)分別為8.1%、6.1%和5.6%。

正因?yàn)楦哐呛脱装Y對(duì)糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展均有顯著影響，二者都是糖尿病血管病變的危險(xiǎn)因素，本研究把HbA1c和hsCRP兩者的乘積作為一個(gè)變量，它綜合兩個(gè)因素的作用，用以表示兩者聯(lián)合作用的大小。有報(bào)道稱，對(duì)于糖尿病及非糖尿病老年人群，在早期頸動(dòng)脈粥樣硬化和大血管事件的發(fā)生中，HbA1c和hsCRP聯(lián)合作用是一新的有重要價(jià)值的危險(xiǎn)因素[16]；HbA1c和CRP的含量水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、轉(zhuǎn)變和預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，（HbA1c×hsCRP）在糖尿病合并大血管病變及微血管病變組（A組）顯著高于糖尿病合并大血管病變組（B組）、糖尿病合并微血管病變組（C組），B組、C組顯著高于糖尿病無血管病變組（D組），D組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），B組和 C組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），HbA1c×hsCRP 四分位各組血管并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.95，P=0.000），最高四分位數(shù)組血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于最低四分位數(shù)組（χ2=42.76，P=0.000）。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了兩者聯(lián)合作用對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有重大影響。

糖尿病慢性血管并發(fā)癥起病隱匿，在亞臨床階段，容易被忽視，一旦進(jìn)入臨床階段，則治療難度加大、治療費(fèi)用增多、治療效果下降，患者生活質(zhì)量降低，因此早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)具有重大意義。本研究表明聯(lián)合檢測(cè)HbA1c、hsCRP可以預(yù)示糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，可為糖尿病的危險(xiǎn)分層提供新的、有效的評(píng)估因子，從而為糖尿病血管并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防、控制或延緩糖尿病血管病變發(fā)生和發(fā)展有著重要的臨床意義。

[1]王蘭英.我國Ⅱ型糖尿病的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（12）：4，11.

[2]趙景華.2型糖尿病患者大血管病變臨床相關(guān)因素分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（27）：39-40.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).2010年版中國2型糖尿病防治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（12）：6-8.

[4]Pearson TA，Mensah GA，Alexander RW，el al.Markers of inflammation and cardiovascular disease application to clinical and public health practice：a statement for healtheare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association[J].Circulation，2003，107（3）：499-511.

[5]寧潔，唐煒立，周智廣，等.2型糖尿病患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化與高敏C反應(yīng)蛋白水平的關(guān)系[J].中國心血管雜志，2011，16（2）：115-117.

[6]Ran RZ，Tu YY.Study of C-reactive protein expression in type 2 diabetes mellitus complication with vascullur lesions and its clinical significant[J].Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi，2010，26（7）：691-693.

[7]Corrado E，Rizzo M，Copolla G，et al.An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis[J].J Atheroscler Thromb，2012，17（1）：1-11

[8]Greenland P，Alpert JS，Beller GA，et al.2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults：a report of the Amarican College of Cardiology Foundation/Amarican Heart Association Task Forse on Practice Guidelines[J].Circulation，2012，122（25）：2748-2764.

[9]Selvin E，Marinopoulos S，Berkenblit G， et al.Meta-analysis：glycoylated hemoglobin and cardiovascular disease in（diabetes mellitus[J].Ann Intern Med，2004，141（6）：4212-4310.

[10]Vasudevan AR，Burns A，F(xiàn)onseca VA.The effectiveness of intensive glycemic control for the p revention of vascular complications in diabetes mellitus [J].Treat Endocrinol，2006，5（5）：273-286.

[11]Selvin E，Marinopoulos S，Berkenblit G，et al.Meta、analysis：glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus[J].Ann Intern Med，2004，14l（31）：42l-431.

[12]劉海霞，劉奔，劉丹丹，等.慢性炎癥標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于 2型糖尿病早期腎臟疾病診斷的臨床意義[J].中國糖尿病雜志，2012，20（2）：108-110.

[13]廖嵐，雷閩湘，陳慧玲，等.高敏 C-反應(yīng)蛋白與 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2004，12（6）：25-28.

[14]The ADVANCE Collaborative Group.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients wit h type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2560-2572.

[15]Hou JN，Bi YF，Xu M，et al.The change points of HbA（1C） for detection of retinopathy in Chinese type 2 diabetic patients[J].Diabetes Res Clin Prac，2011，91（22）：401-405.

[16]謝馳，張興兵，方嚴(yán).C-反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系[J].臨床眼科雜志，2011，19（2）：131-132.