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    環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療兒童難治性腎病綜合征療效觀察

    2014-10-16 08:13:54張建君任榕娜
    海軍醫(yī)學(xué)雜志 2014年4期
    關(guān)鍵詞:難治性尿蛋白膽固醇

    王 萍,張建君,任榕娜

    難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)是指腎上腺皮質(zhì)激素耐藥(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)、激素依賴(steroid-dependent nephrotic syndrome,SDNS)及頻繁復(fù)發(fā)(frequent relapse nephrotic syndrome,F(xiàn)RNS)的腎病綜合征,治療頗為棘手。2007年1月至2012年6月,我院采用環(huán)孢素A(cyclosporine A,CsA)聯(lián)合激素治療了23例兒童難治性腎病綜合征,現(xiàn)報道如下。

    1 對象與方法

    1.1 對象 接受CsA聯(lián)合激素治療的RNS患兒23例,其中男15例,女8例,均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科腎臟病學(xué)組制定的難治性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],年齡2.3~15歲,病程6~87個月。按臨床類型分為3個組,其中SRNS組(足量激素治療8周仍不能完全緩解)12例,SDNS組(激素停用或減量后1個月內(nèi)復(fù)發(fā),重復(fù)2次以上)5例,F(xiàn)RNS組(激素治療完全緩解后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次,或12個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次)6例,排除繼發(fā)性腎病綜合征。20例在應(yīng)用CsA前行腎活檢,其中微小病變型腎病(minimal change nephropathy,MCN)11例,系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis,MSPGN)3 例,膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis,MGN)2例,局灶性節(jié)段性腎小球硬化(local segmental glomerulosclerosis,F(xiàn)SGS)4 例。

    1.2 治療方案 采用CsA聯(lián)合小劑量激素治療方案。CsA初始劑量4~6 mg/(kg·d),分2次空腹口服。1周后監(jiān)測血藥濃度,維持谷濃度在100~200μg/L。誘導(dǎo)期用藥3~6個月,然后每2~4周減少用量的25%,用量減至1.0~2.5 mg/(kg·d)時維持治療6~24個月。同時給予潑尼松1.5 mg/(kg·d)早餐后頓服,8周后,根據(jù)病情減至最小量5~10 mg/d維持治療。同時行抗凝、控制血壓、保護胃黏膜、預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療?;純杭覍倬炇鹬委熤橥鈺?/p>

    1.3 觀察指標(biāo) 用藥期間定期行血、尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血白蛋白、血脂、24 h尿蛋白定量檢查和CsA血藥濃度監(jiān)測。同時觀察CsA的不良反應(yīng)。

    1.4 療效判斷 完全緩解(CR):臨床癥狀消失,尿蛋白陰性,24 h尿蛋白<0.2 g,腎功能正常;部分緩解(PR):臨床癥狀消失,尿蛋白+~++,24 h尿蛋白 <50 mg/kg;無效:臨床癥狀無改善,尿蛋白≥+++,24 h尿蛋白>50 mg/kg,腎功能無變化或惡化;復(fù)發(fā):CR或PR患兒的蛋白尿水平升高50%,或再次出現(xiàn)腎病綜合征。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件,計量資料比較采用t檢驗,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    CsA治療時間均>6個月,平均(10.8±9.6)個月。CR 13 例(56.5%),PR 7 例(30.4%),無效3 例(13.1%)。

    2.1 治療前后血及尿生化指標(biāo)比較 經(jīng)CsA治療,患兒的24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白及血膽固醇與治療前相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);肝、腎功能與治療前相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.2 CsA聯(lián)合激素治療不同臨床類型患兒的效果

    不同臨床類型CsA治療的CR率、PR率無明顯差異,但SRNS組達到完全緩解時間較SDNS、FRNS組長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 CsA聯(lián)合激素治療不同臨床類型患兒的效果

    2.3 CsA聯(lián)合激素治療不同病理類型患兒的效果20例行腎活檢患兒中,不同病理類型對CsA聯(lián)合激素治療的CR率、PR率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    表3 CsA聯(lián)合激素治療不同病理類型患兒的效果[例(%)]

    2.4 CsA聯(lián)合激素治療對血膽固醇的影響 以血膽固醇9.0 mmol/L為界,將23例患兒分為2組。經(jīng)經(jīng)治療后,2組血膽固醇與治療前相比,均明顯降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但2組CR率、PR率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

    表1 CsA治療前、后血及尿生化指標(biāo)比較(±s)

    表1 CsA治療前、后血及尿生化指標(biāo)比較(±s)

    注:CsA:環(huán)孢素A;ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酸;Cr:肌酐;BUN:血尿素氮;ALb:白蛋白;TC:總膽固醇;與治療前比較a P<0.05

    時間 24 h尿蛋白[mg/(kg·d)] ALT(U/L) Cr(mmol/L) BUN(mmol/L) ALb(g/L) TC(mmol/L)治療前 3.26 ±2.13 28.98 ±18.69 57.32 ±28.67 6.47 ±3.25 26.73 ±13.52 9.87 ±5.34治療后 0.78 ±1.39a 37.36 ±29.47 49.06 ±35.23 5.93 ±2.87 37.61 ±10.79a 5.27 ±3.69a

    表4 CsA聯(lián)合激素治療對血膽固醇的效果

    2.5 復(fù)發(fā)情況 緩解后的20例患兒中13例(65%)復(fù)發(fā)。9例為感染所致,抗感染治療后,7例CsA單獨加量,2例CsA和激素同時加量后均再次緩解;4例復(fù)發(fā)由CsA減量引起,CsA加量后2例再次緩解,2例無效換其他藥物治療。

    2.6 不良反應(yīng) 血肌酐升高≥30%者5例(21.7%),CsA適當(dāng)減量后[每次調(diào)整 0.5~1.0 mg/(kg·d)] 降至正常;肝功能異常8例(34.8%),經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常;CsA用藥過程中新發(fā)高血壓4例(17.4%),經(jīng)降壓治療后降至正常;多毛13例(56.5%),齒齦增生3例(13.0%),CsA減量或停藥后癥狀減輕。以上不良反應(yīng)均未影響CsA的繼續(xù)使用。

    3 討論

    文獻報道[2],CsA聯(lián)合皮質(zhì)激素治療可顯著提高SRNS患兒的緩解率,改善SDNS和FRNS患兒對激素的依賴性,減少激素的用量,減少復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果也顯示,加用CsA治療后,患兒24 h尿蛋白定量及血膽固醇較單用激素治療明顯降低,血漿白蛋白顯著升高。研究還顯示,CsA對不同臨床類型的治療有效率無明顯差異,但SRNS組較SDNS、FRNS組達到完全緩解所用時間長,這可能是因為CsA治療RNS的療效與患兒既往對腎上腺糖皮質(zhì)激素的敏感性有關(guān)[3]。

    Sabry等[4]認(rèn)為,CsA治療RNS的療效與腎活檢病理類型密切相關(guān),MCN和MSPGN緩解率最高,MGN次之,F(xiàn)SGS最低。本研究中,CsA治療不同病理類型的有效率無明顯差異,這可能與病例數(shù)少有關(guān),但同時也提示對單用激素治療效果不好的MGN和FSGS患兒,加用CsA能增加臨床緩解率,減低尿蛋白。

    Ingulli等[5]認(rèn)為CsA具有高度親脂性,易與血漿膽固醇結(jié)合,降低高血脂患兒的治療活性和毒性,建議當(dāng)膽固醇相當(dāng)高且對CsA反應(yīng)不佳時,為達到腎病緩解,可增加CsA用量到10~12 mg/(kg·d)。本研究中,在相同的血藥濃度下,CsA對膽固醇>9.0 mmol/L患兒的緩解率與膽固醇≤9.0 mmol/L的緩解率無顯著差異。提示在CsA的治療中雖需要個體化用藥,但維持有效的血藥濃度即可,不宜長時間大量使用,以免增加CsA的毒性作用。

    本研究中治療緩解后的20例患兒中13例(65%)復(fù)發(fā),主要由感染和CsA減量所致,經(jīng)抗感染治療和CsA加量后11例(84.6%)再次緩解,2例(15.4%)對再次使用CsA呈現(xiàn)抵抗。提示治療過程中除應(yīng)積極預(yù)防感染外,還應(yīng)注意當(dāng)CsA誘導(dǎo)緩解結(jié)束后應(yīng)緩慢減量,建議當(dāng)用量減至最小量1.0~2.5 mg/(kg·d)時維持治療6~24個月。

    本研究中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。治療過程中血肌酐升高≥30%者5例(21.7%),經(jīng)CsA適當(dāng)減量后均降至正常,提示CsA 4~6 mg/(kg·d),連續(xù)用藥3~6個月后逐漸減量是相對安全的。但因本研究未重復(fù)腎活檢,所以無法從病理上確定有無CsA所致的腎毒性發(fā)生。

    綜上所述,CsA治療兒童難治性腎病安全、有效。但由于本研究病例較少,觀察、隨訪時間短,研究對象也未進行基因檢測和重復(fù)腎活檢,所以得出了初步結(jié)論,進一步確證還有賴于多中心、大樣本的臨床資料分析研究。

    [1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療[J] .中華兒科雜志,2001,39(12):746-749.

    [2] Griveas I,Visvardis G,Papadopoulou D,et al.Effect of cyclosporine therapy with low doses of corticosteroids on idiopathic nephritic syndrome[J] .Artif Organs,2010,34(3):234-237.

    [3] Hamasaki Y,Yoshikawa N,Hattori S,et al.Cyclosporine and steroid therapy in children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J] .Pediatr Nephrol,2009,24(11):2177-2185.

    [4] Sabry A,El-Husseini A,El-Dahshan K,et al.Single-center experience with cyclosporine for treatment of idiopathic minimal change nephrotic syndrome in children[J] .Iran J Kidney Dis,2009,3(3):127-135.

    [5] Ingulli E,Tejani A.Severe hypercholesterolemia inhibits cyclosporin A efficacy in a dose-dependent manner in children with nephrotic syndrome[J] .JAm Soc Nephrol,1992,3(2):254-259.

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