益氣活血化痰法調(diào)節(jié)TGF-β1，阻斷COPD的研究綜述*

潘晶晶 袁嘉麗 周巍

性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)、多發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或有毒顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。全球現(xiàn)有6億人患COPD，預(yù)計(jì)到2020年將成為全球第3位致死病因[1]。

COPD的主要特征為氣道炎癥和氣道重塑。機(jī)體因遺傳背景易感，在煙塵、細(xì)菌等致病因素引起氣道損傷進(jìn)而發(fā)生炎癥反應(yīng)，大量炎癥細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)，導(dǎo)致了肺內(nèi)損傷和修復(fù)交替出現(xiàn)，修復(fù)過(guò)程中發(fā)生氣道壁結(jié)構(gòu)重構(gòu)即氣道重塑。氣道重塑是COPD病程發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理，是COPD病變持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素[2]。通過(guò)對(duì)氣道重塑病理過(guò)程分析不難得知其實(shí)質(zhì)就是纖維化的過(guò)程[3]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（Transforming growth factor beta 1，TGF-β1）是近幾年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，被公認(rèn)是致纖維化的關(guān)鍵因子[4]。大量研究證實(shí)，TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路是TGF-β1發(fā)揮生物學(xué)作用的主要通路。Smads家族蛋白是TGF-β1的超家族受體的直接作用底物，也是將信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，TGF-β1作為配體形成受體復(fù)合物，激活Smads進(jìn)入細(xì)胞核，共同激活或抑制他們調(diào)節(jié)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。Smad2、3、4為TGF-β1水平的正向調(diào)控因子，促進(jìn)TGF-β1的生物學(xué)表達(dá)活性，從而促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生發(fā)展[5]。Smad7為其負(fù)調(diào)控因子，抑制TGF-β1的生物學(xué)表達(dá)活性，從而抑制氣道重塑的發(fā)生發(fā)展[6]。

COPD根據(jù)其臨床特征歸屬于中醫(yī)“肺脹”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺脹系多種慢性肺系疾患反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，導(dǎo)致肺氣脹滿，不能斂降的一種病證。隨著中醫(yī)學(xué)對(duì)慢阻肺病因病機(jī)及理法方藥的深入研究，在COPD氣道重塑病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)上亦趨統(tǒng)一，即：“氣虛、血瘀、痰阻”[7]。根據(jù)COPD氣道重塑的中醫(yī)病機(jī)，臨床上多采用益氣、活血化瘀、滌痰之法對(duì)其進(jìn)行治療。

1 益氣法在COPD中的運(yùn)用

COPD主要是因?yàn)榫貌》翁摚^而導(dǎo)致了脾和腎的損傷。依據(jù)“肺為氣之主、脾為肺之母、腎為氣之根”所以補(bǔ)氣藥作為治療COPD的首選藥。眾所周知，黃芪是一種具有補(bǔ)氣固表、利水退腫等多種功效的中藥，特別是《本草求真》稱它為補(bǔ)氣諸藥之最。有實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪能夠減緩COPD患者的氣道重構(gòu)，延緩或阻止COPD疾病的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)研究表明黃芪可通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smad3信號(hào)通路而拮抗氣道重塑[8]。補(bǔ)肺湯出自《永類鈐方》，是中醫(yī)治療肺氣虛的經(jīng)典之方，主要由人參、黃芪、熟地、五味子、紫菀、桑白皮組成，六藥合用，有補(bǔ)氣益肺，止咳平喘之功效，歷代醫(yī)家廣泛用于肺系疾病的治療。實(shí)驗(yàn)研究表明表明補(bǔ)肺湯可以抑制膠原沉積，直接或間接地抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠體內(nèi)TGF-β1的過(guò)度表達(dá)，減輕其肺組織纖維化程度[9]。以加味補(bǔ)中益氣湯（黃芪18 g，甘草9 g，紅參12 g，當(dāng)歸12 g，川芎12 g，橘皮15 g，半夏9 g，升麻3 g，柴胡3 g，茯苓15 g，白術(shù)12 g，桔梗21 g，枳殼12 g，杏仁12 g，桃仁12 g）治療COPD穩(wěn)定期，可以抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖，抑制氣道重塑[10]。以加味玉屏風(fēng)散（防風(fēng)50 g、黃芪50 g、白術(shù)100 g、連翹40 g、丹參40 g、生甘草40 g、山豆根30 g），治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期，可以減輕臨床癥狀，改善其肺功能[11]。

2 活血化瘀法在COPD中的運(yùn)用

肺主氣司呼吸，朝百脈助心行血。COPD氣道重塑的病機(jī)為久病肺虛，久之肺氣被郁而失宣降，不能朝百脈，主治節(jié)，瘀血漸生。根據(jù)“氣為血之帥，血為氣之母”血液的運(yùn)行需要?dú)獾耐苿?dòng)，然而氣的充盛及其功能的發(fā)揮離不開(kāi)血液的濡養(yǎng)。所以在益氣的同時(shí)，要加以活血化瘀的藥物。杭氏等[12]用活血化瘀方（丹參10 g，桃仁10 g，赤芍10 g，川芎10 g，紅花10 g，當(dāng)歸10 g，黃芪15 g，葶藶子20 g，西洋參10 g）治療42例COPD急性加重期，與39例采用常規(guī)治療做對(duì)照，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。姜氏等[13]用血府逐瘀湯加減（當(dāng)歸、桃仁、川芎、赤芍、浙貝母各12 g，桔梗、杏仁、麻黃各9 g，紅花、甘草各6 g，金銀花20 g，魚(yú)腥草30 g，黃芩15 g。身熱者，加石膏30 g，知母10 g）治療慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作（AECOPD）60例，總有效率93.33%。有實(shí)驗(yàn)證明，血府逐瘀湯對(duì)COPD模型大鼠血清中TGF-β1有抑制作用[3]。有研究亦顯示當(dāng)歸通過(guò)降低TGF-β1表達(dá)減輕了肺纖維化的形成[14]。有研究表明經(jīng)丹參素干預(yù)后，大鼠肺組織Smad3 mRNA表達(dá)下調(diào)，而Smad7 mRNA上調(diào)，提示丹參素可能通過(guò)影響成纖維細(xì)胞Smad3和Smad mRNA的表達(dá)，抑制TGF-β1/Smads信號(hào)途徑，從而發(fā)揮抗肺纖維化作用[15]。

3 滌痰法在COPD中的運(yùn)用

根據(jù)“脾為生痰之源、肺為貯痰之器、腎為生痰之本”基礎(chǔ)理論，結(jié)合COPD的病機(jī)為肺、脾、腎三臟俱損，以致于津液不化，水濕內(nèi)生、水液不得蒸化，則痰飲內(nèi)生。呂氏等[16]用化痰清肺湯（麻黃8 g，石膏30 g，杏仁、地龍、黃芩、桑皮、半夏、陳皮各10 g，蘆根30 g，瓜萎30 g，甘草6 g）治療痰熱郁肺型慢性阻塞性肺病急性加重期50例，以50例用西藥治療對(duì)照，觀察組療效明顯高于對(duì)照組。陳氏等[17]用清肺化痰湯（桑白皮、黃芩、瓜蔞殼、浙貝母、杏仁、蘇子、半夏、茯苓各10 g，魚(yú)腥草20 g，瓜蔞仁、甘草各6 g）治療COPD急性加重期痰熱郁肺證患者30例，總有效率為100%。有學(xué)者用清肺化痰通絡(luò)法：清半夏10 g，橘皮10 g，膽南星10 g，葶藶子10 g，杏仁10 g，黃芩10 g，瓜蔞仁10 g，枳實(shí)10 g，姜竹茹10 g，當(dāng)歸10 g，桂枝10 g，地龍10 g，絲瓜絡(luò)10 g對(duì)AECOPD患者33例進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，清肺化痰通絡(luò)法可以降低AECOPD血清IL-8、TNF-α、PCT水平[18]。陳氏等[19]清熱化痰法（魚(yú)腥草30 g，葦莖15 g，桑白皮15 g，桔梗10 g，陳皮6 g，法半夏10 g，虎杖30 g）對(duì)COPD急性加重期患者50例進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)證明清熱化痰法可以降低TNF-α、IL-6的水平。蔣氏[20]用清熱化痰方（冬瓜籽20 g，桔梗10 g，葦莖、浙貝母、桃仁、瓜萎及黃芩各15 g，生薏苡仁30 g）治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期40例，總有效率為95%。從以上的實(shí)驗(yàn)研究中不難看出在治療痰熱郁肺型COPD急性加重期時(shí)，最常用的化痰藥為瓜蔞。宋氏等[21]在用瓜蔞薤白湯：全瓜蔞、薤白（比例為2：1）治療肺纖維化大鼠試驗(yàn)當(dāng)中，結(jié)果表明瓜蔞薤白湯能明顯減輕平陽(yáng)霉素所致的大鼠肺泡炎及纖維化程度，抑制肺組織中TGF-β1過(guò)度表達(dá)。

綜上所述，氣道重塑是導(dǎo)致COPD氣流受限的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，存在著一定的危害性。所以對(duì)于COPD氣道重塑的預(yù)防與治療具有重大的社會(huì)意義。TGF-β1被公認(rèn)為是致纖維化的關(guān)鍵因子。COPD氣道重塑的中醫(yī)病機(jī)為氣虛、血瘀、痰阻，有關(guān)實(shí)驗(yàn)證明益氣活血、化瘀、滌痰三法對(duì)于COPD氣道重塑有一定的抑制作用。黃芪作為益氣法的首選藥，實(shí)驗(yàn)表明黃芪可通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smad3信號(hào)通路而拮抗氣道重塑。當(dāng)歸和黨參作為活血化瘀的常用藥，通過(guò)降低TGF-β1的表達(dá)從而抑制氣道重塑。瓜蔞作為治療痰熱郁肺型COPD急性加重期時(shí)的常用藥，同樣具有抑制肺組織中TGF-β1過(guò)度表達(dá)的作用。大量的實(shí)驗(yàn)研究表明益氣活血化痰法大多數(shù)都是通過(guò)TGF-β1/Smads通路從而降低TGF-β1的表達(dá)。隨著TGF-β1與相應(yīng)的治法治則及用藥規(guī)律的進(jìn)一步的研究，不僅為抑制氣道重塑的進(jìn)程的藥物選擇方面提供了依據(jù)，還為治療COPD氣道重塑的患者帶來(lái)了福音。

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