噬血細(xì)胞綜合征研究進(jìn)展*

李佩章黃玲莎

噬血細(xì)胞綜合征研究進(jìn)展*

李佩章①黃玲莎①

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），分為原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH兩大類。HLH臨床表現(xiàn)多樣，其診斷需符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療首選依托泊苷、地塞米松和環(huán)孢素A。本文總結(jié)近年來(lái)HLH病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面的研究進(jìn)展。

噬血細(xì)胞綜合征； 診療； 研究進(jìn)展

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并呈進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱、肝脾腫大，全血細(xì)胞減少?？煞譃樵l(fā)性（遺傳性）HPS及繼發(fā)性（獲得性）HPS兩大類。本病較為少見，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，病死率高，易被誤診，本文將HLH的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 HLH的分類和病因

1.1 原發(fā)性HLH （1）家族性噬血細(xì)胞綜合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，F(xiàn)HL）：目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種基因位點(diǎn)突變后導(dǎo)致HLH的發(fā)生，自1999年第一個(gè)FHL亞型發(fā)現(xiàn)至今，已經(jīng)有5種FHL相關(guān)的突變基因被相繼證實(shí)[1-3]。FHL1被發(fā)現(xiàn)與9號(hào)染色體9q21.3-22位點(diǎn)的突變有關(guān)；FHL2是由于穿孔素基因（PRF1）的突變引起，目前已經(jīng)在FHL2患者身上發(fā)現(xiàn)超過70種的PRF1突變位點(diǎn)[4-5]；與FHL3有關(guān)的基因是UNC13-D，其編碼的蛋白為Munc13-4[6]；FHL4的發(fā)生被證實(shí)與STX11的突變有關(guān)[7]；而Munc18-2已經(jīng)被證實(shí)與FHL5的發(fā)生有關(guān)，Munc18-2蛋白由STXBP2基因編碼，主要調(diào)節(jié)SNARE復(fù)合物的聚合和解離[8-9]。（2）免疫缺陷相關(guān)性HLH：先天性白細(xì)胞顆粒異常綜合征（Chdiak-Higashi syndrome，CHS）是常染色體隱性遺傳病，色素沉積不足伴HLH，是由于LYST基因突變；格里塞利綜合征（Griscelli syndrome，GS）是一種常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為色素減褪并可發(fā)生致命的HLH，是由于RAB27A基因突變，RAB27A編碼一小段GTP酶，影響細(xì)胞毒顆粒及黑色素顆粒的胞吐[10]；Hermansky-Pudlak綜合征是由于AP3B1基因突變；X性連鎖淋巴組織增生綜合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP），XLP1型是由于SH2D1A的半合子突變，SH2D1A編碼信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白，該蛋白可引起NK細(xì)胞反應(yīng)失常及NKT細(xì)胞缺陷，XLP2型則是由于X性聯(lián)凋亡抑制蛋白BIRC4半合子基因突變。它們都與NK/T細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或自身穩(wěn)定有關(guān)。

1.2 繼發(fā)性HLH （1）外源性因素感染相關(guān)性HLH：包括病毒感染（EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、流感病毒、水痘病毒、乙肝病毒等；細(xì)菌感染（金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌等）[11-12]；真菌、立克次體、支原體等。（2）內(nèi)源性組織損傷、代謝產(chǎn)物等相關(guān)性HLH：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脂膜炎等。（3）惡性腫瘤如淋巴瘤、白血病等。

2 發(fā)病機(jī)制

正常的免疫功能可以維持機(jī)體的相對(duì)穩(wěn)定，多種免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞等，除發(fā)揮自身的吞噬或殺傷作用外，還分泌多種細(xì)胞因子，產(chǎn)生相互作用。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以自我調(diào)節(jié)并自我抑制，隨著致病因素的消失，靶細(xì)胞的殺滅，免疫反應(yīng)也隨之停止。而HLH和相關(guān)疾病的病理生理研究均提示淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度激活從而產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，包括干擾素IFN-γ、腫瘤壞死因子TNF-α、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等[13]。NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要是通過穿孔素/顆粒酶作用途徑殺傷靶細(xì)胞。當(dāng)基因突變的時(shí)候，穿孔素的表達(dá)、活性及穩(wěn)定性下降，細(xì)胞毒性T細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸的時(shí)候，受損的穿孔素?zé)o法順利在靶細(xì)胞膜上形成管道，導(dǎo)致無(wú)法殺滅靶細(xì)胞；UNC13-D編碼的蛋白為Munc13-4，Munc13-4的缺陷使得細(xì)胞毒顆粒的分泌無(wú)法正常啟動(dòng)，穿孔素和顆粒酶不能釋放，靶細(xì)胞無(wú)法被正常殺滅，免疫下調(diào)功能失常，NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等持續(xù)活化，活化的T細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞而分泌過量的細(xì)胞因子，使Th1/Th2細(xì)胞比例失衡[14]。Th1過度活化，分泌大量的細(xì)胞因子，如干擾素-γ、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子和趨化因子導(dǎo)致嚴(yán)重的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，巨噬細(xì)胞吞噬功能增強(qiáng)，在骨髓及其他器官中出現(xiàn)吞噬白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、細(xì)胞碎片等現(xiàn)象，導(dǎo)致HLH疾病的發(fā)生：高濃度的TNF-α、IFN-γ、噬血現(xiàn)象造成血細(xì)胞減少癥；TNF-α、IL-1、IL-6引起持續(xù)性發(fā)熱；活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)大量的纖維蛋白溶解酶原活化因子導(dǎo)致低纖維蛋白血癥；TNF-α的增加引起脂蛋白活性下降并最終導(dǎo)致高甘油三酯血癥；sCD25的增高為大量活化的淋巴細(xì)胞所分泌；肝功能異常、肝脾腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)所致。

3 HLH的診斷和鑒別診斷

HLH的診斷主要通過臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織病理學(xué)的特征。國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年在1991診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加以修改，形成目前的HLH-2004方案：滿足以下兩條中任一條的可診斷為HLH[15]。

發(fā)現(xiàn)HLH相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常者，結(jié)合臨床可診斷為FHL 如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突變。

滿足下列診斷標(biāo)準(zhǔn)中8條中的5條者：（1）發(fā)熱：持續(xù)時(shí)間≥7 d，最高體溫≥38.5 ℃；（2）脾大：肋下≥3 cm；（3）血細(xì)胞減少（兩系或三系）：血紅蛋白＜90 g/L（新生兒＜100 g/L），血小板＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L；（4）高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥：甘油三酯（空腹）≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原＜1.5 g/L；（5）骨髓或脾或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，無(wú)惡性病證據(jù)；（6）NK細(xì)胞活性降低或完全缺失；（7）血清鐵蛋白增高（≥500 μg/L）；（8）可溶性CD25（IL-2受體）增高（≥2400 U/mL）。其中2中的（6）、（7）、（8）條為新增內(nèi)容。

HLH-2004的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是基于各種非特異性的臨床表現(xiàn)，從而導(dǎo)致許多重癥敗血癥患者也可能符合診斷條件。根據(jù)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，許多重癥感染患者可能面臨著化療的風(fēng)險(xiǎn)，而這無(wú)疑會(huì)造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步抑制，加重感染。因此必需認(rèn)真鑒別上述兩者。血清鐵蛋白是診斷HLH快捷方便的指標(biāo)，有學(xué)者推薦血清鐵蛋白可以作為鑒別疑似HLH病例的手段[16]。Allen等[17]關(guān)于兒童的研究表明血清鐵蛋白水平高于10 000 μg/L對(duì)于HLH診斷的敏感度為90%，特異度為96%。王旖旎等[18]研究發(fā)現(xiàn)血清糖化鐵蛋白百分比下降在診斷HLH的敏感性和特異性均比血清鐵蛋白高。HLH和重癥敗血癥雖然均存在高炎癥反應(yīng)，但由于發(fā)病機(jī)制不同，其細(xì)胞因子譜也不同，Tang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，采用流式微陣列（CBA）技術(shù)檢測(cè)Th1/Th2細(xì)胞因子譜對(duì)于HLH的早期診斷具有重要意義。在HLH患者中，細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IFN-γ和IL-10水平均明顯增高，IL-6中等升高，而敗血癥患兒則表現(xiàn)為IL-6顯著升高，IL-10明顯升高，IFN-γ輕度升高。有研究回顧性研究發(fā)現(xiàn)，92%的HLH患兒在疾病診斷時(shí)具有典型的細(xì)胞因子譜，許多病例在達(dá)到HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)前10余天已經(jīng)表現(xiàn)出該細(xì)胞因子譜[20]。Th1/Th2細(xì)胞因子檢測(cè)在HLH和重癥敗血癥的鑒別有重要意義。Janka等[21]對(duì)65例HLH病例的回顧性研究表明，sCD25的升高和NK細(xì)胞活性下降可見于所有患者，該研究提示，HLH的診斷和治療需要更多象sCD25和NK細(xì)胞活性檢測(cè)這樣更為敏感的指標(biāo)。王宇等[22]研究認(rèn)為血清血紅素氧合酶-1（HO-1）對(duì)于診斷自身免疫性相關(guān)性HLH具有重要意義，HO-1有可能成為監(jiān)測(cè)獲得性HLH病情變化的重要指標(biāo)。

4 治療

目前對(duì)于HLH的治療主要依據(jù)HLH-2004方案，誘導(dǎo)治療為第1～8周，基本方案為依托泊苷+地塞米松+環(huán)孢素方案，誘導(dǎo)治療結(jié)束后還有維持治療[15]。環(huán)孢素阻礙親環(huán)蛋白與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合可對(duì)T淋巴細(xì)胞活化起抑制作用，它抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-1 和TNF-α。皮質(zhì)激素具有殺滅淋巴細(xì)胞的作用，并抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還有抑制抗原提呈細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞分化的作用。依托泊苷對(duì)單核細(xì)胞和組織細(xì)胞有作用，80年代開始用于HLH的治療，在遺傳性和EB病毒相關(guān)HLH等重癥病例中是一種關(guān)鍵藥物[23]。

HLH本質(zhì)上為細(xì)胞因子病，現(xiàn)在人們認(rèn)識(shí)到，治療獲得性HLH的關(guān)鍵是首先要控制高細(xì)胞因子血癥這一危及生命的病理狀態(tài)，消除其對(duì)T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持續(xù)活化，降低炎癥風(fēng)暴對(duì)機(jī)體各個(gè)臟器的損害。在高細(xì)胞因子血癥得以控制之后，立即開始針對(duì)原發(fā)病的治療。王旖旎等[18]采用大劑量甲潑尼龍聯(lián)合氟達(dá)拉濱的治療方法，取得較好療效。甲潑尼龍能殺傷淋巴細(xì)胞，抑制過量細(xì)胞因子的產(chǎn)生。氟達(dá)拉濱是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，可以抑制T細(xì)胞的活化，避免產(chǎn)生過量細(xì)胞因子而造成巨噬細(xì)胞和CTL的活化。另外還可以輔助性聯(lián)用丙種球蛋白，主要作用于巨噬細(xì)胞的Fc受體，減少巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞的作用，同時(shí)下調(diào)輔助性T細(xì)胞活性，中和細(xì)胞因子及致病原，減輕機(jī)體異常的自身免疫功能，并可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

5 小結(jié)

綜上所述，HLH是一組病因及發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜而臨床表現(xiàn)類似的綜合征，其發(fā)病機(jī)制及許多分子生物學(xué)改變尚未完全闡明，診斷方法也是排除性的，原發(fā)疾病不同，其治療方案各異，因此，尚需深入探究HLH的發(fā)病機(jī)制，建立具有確切診斷意義的診斷方法，進(jìn)一步提高療效。

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Research Advance on Hemophagocytic Syndrome

LI Pei-zhang，HUANG Ling-sha.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：149-151

Hemophagocytic syndrome （HPS）is also knowed as hemophagocytic lymphohistiocytosis（HLH），which is classified to FHLH and SHLH. The clinical manifestations are various and the diagnosis should be accorded with the HLH diagnosis standard. VP-16，dexamethasone and cyclosporin A are the first choice of treatment.In this review， the recent progress on the etiology，pathogenesis， diagnosis and treatment strategies of HLH have been described.

Hemophagocytic syndrome； Diagnosis and treatment； Research progress

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.051

2014-03-03） （本文編輯：畢贏）

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌資金科研課題（Z2013421）

①?gòu)V西壯族自治區(qū)腫瘤防治研究所 廣西 南寧 530021

李佩章

First-author’s address：Laboratory of Guangxi Cancer Institute，Nanning 530021，China