聯(lián)合免疫抑制治療兒童難治型再生障礙性貧血的療效觀察

汪靖 張利華 熊蓓

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染征候群。其為血液系統(tǒng)中較少見的，以造血細(xì)胞干細(xì)胞損傷，外周全血細(xì)胞減少為特征的疾病，一般骨髓中不會(huì)出現(xiàn)病態(tài)造血現(xiàn)象，但最近的觀察中發(fā)現(xiàn)，有些AA患者也會(huì)出現(xiàn)［1，2］。由于一般病情發(fā)展迅速，一般在診斷后一年的病死率高達(dá)80%～90%，其死亡最主要的原因?yàn)楦腥炯俺鲅?。?duì)于難治型AA治療方法分別為骨髓移植和免疫抑制劑。骨髓移植會(huì)因?yàn)槭軄碓醇耙浦搀w的抗體等諸多因素影響而受限。聯(lián)合免疫抑制治療，如抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)與環(huán)孢素(CSA)作為無匹配供體的難治型再生障礙性貧血的患者治療的首選藥物［3］。對(duì)我院收治的兒童難治型AA 60例采用聯(lián)合免疫抑制治療的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照關(guān)于小兒難治型AA的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)［4，5］，選擇2007年6月至2013年6月于我院接受治療難治型AA患兒60例，分為聯(lián)合免疫抑制治療組和常規(guī)對(duì)照組。治療組30例，男16例，女14例;年齡2～13歲，平均年齡(4.5±2.1)歲。對(duì)照組30例，男15例，女15例;年齡2～13歲，平均年齡(5.1±1.7)歲。2組患兒性別比、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方法［5］對(duì)照組:十一酸睪酮(安雄)口服40～80 mg·kg-1·d-1分2次或采用吡唑甲氫龍(康力龍)口服0.1～0.25 mg·kg-1·d-1，并輔助環(huán)胞菌素A(CSA)2次口服，劑量5～8 mg·kg-1·d-1根據(jù)血藥濃度隨時(shí)調(diào)整劑量，保持峰濃度在200～400μg/ml，此療程需要6個(gè)月以上，進(jìn)而進(jìn)行靜脈滴注大劑量免疫球蛋白(HDIg)1.0 g·kg-1·次-1，每4周1次，共4～6次，輔助中成藥復(fù)方皂礬丸口服1～2年。治療組:在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用免疫抑制 ALG，使用前30 min肌內(nèi)注射異丙嗪 0.5～1 mg/kg，ALG首次輸注先以0.1 mg/kg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml緩慢滴注1 h，觀察無過敏反應(yīng)后再按15～20 mg·kg-1·d-1，輔助0.9%氯化鈉溶液500 ml中緩慢滴注8 h，連用5 d。同時(shí)使用甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注，劑量為2 mg·kg-1·d-1。在第6天時(shí)，開始口服強(qiáng)的松1 mg·kg-1·d-1使用30 d后減停。隨訪2組近期(6個(gè)月)、遠(yuǎn)期(1年)療效。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)接受的治療的兒童進(jìn)行血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(3 d檢測(cè)1次)，血常規(guī)好轉(zhuǎn)后每周1次，達(dá)臨床緩解后每個(gè)月1次，骨髓、肝腎功能及心肌酶等檢查每月1次，緩解后每3個(gè)月1次［5］。

1.4 療效評(píng)定 按照關(guān)于小兒再生障礙性貧血診療建議的標(biāo)準(zhǔn)［4］，分為基本治愈、緩解、明顯進(jìn)步、無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 短期療效比較 治療組總有效率為100%明顯高于對(duì)照組的93.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組患兒短期療效比較 n=30，例(%)

2.2 近期外周血象常規(guī)比較 治療組在Hb、WBC、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值以及PLT與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 2組的近期外周血常規(guī)比較 n=30，例(%)

2.3 長(zhǎng)期療效比較 治療組長(zhǎng)期療效為93.3%明顯高于對(duì)照組的80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患兒長(zhǎng)期療效比較 n=30，例(%)

2.4 不良反應(yīng) 治療組有4例患者出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、皮疹、寒戰(zhàn)、頭暈等，肌內(nèi)注射異丙嗪，靜脈推注葡萄糖酸鈣后癥狀緩解。2例出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐，經(jīng)靜脈滴注法莫替丁治療后癥狀緩解。3例出現(xiàn)輕度肝功能損害，經(jīng)保肝治療得以控制。

3 討論

AA是兒童期較為嚴(yán)重和難治的血液病之一，尤其對(duì)于難治型AA的臨床治療更為棘手。我國(guó)是AA高發(fā)地區(qū)，平均發(fā)病年齡低于西方國(guó)家［6］，所以AA在我國(guó)患病的人數(shù)比較多，應(yīng)引起臨床的高度重視。在臨床中需要積極開展相關(guān)的研究，改善我國(guó)對(duì)于再生障礙性貧血的診治情況，提高兒童再生障礙性貧血的治療效果。目前常用的免疫抑制劑如CSA等治療的總有效率僅為50%～60%，其有效病例中能夠獲得基本治愈或緩解的顯效者病例也相對(duì)比較低［5-7］。目前對(duì)于SAA的免疫抑制治療多主張采用聯(lián)合免疫抑制治療，ALG/CSA被認(rèn)為是較佳搭檔。

ALG為一種對(duì)免疫活性細(xì)胞及造血細(xì)胞具有多種作用的多克隆淋巴細(xì)胞血清，其治療AA的作用機(jī)制為阻斷淋巴細(xì)胞表面抗原CD25、CD2、CD3等而產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用，解除抑制性淋巴細(xì)胞對(duì)骨髓造血的抑制，通過去除抑制性T淋巴細(xì)胞對(duì)骨髓抑制作用，并同時(shí)促進(jìn)CD+4T細(xì)胞增殖，使CD+4/CD+8比值升高，既抑制了腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，又刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞，促使白介素-3(IL-3)、G-CSF、GM-CSF等造血生長(zhǎng)因子的合成與釋放，使骨髓建立有效造血;ALG能直接作用于造血干細(xì)胞的表面受體刺激它們加快其增殖與分化，或提高其對(duì)造血生長(zhǎng)因子的特異性敏感，大多學(xué)者認(rèn)為，ALG的治療作用是其對(duì)造血干細(xì)胞的免疫抑制、免疫刺激及直接作用的共同結(jié)果［4，5］。有報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用后SAA生存率可高達(dá)83%，2年以上生存率高達(dá)80%［8］。本研究的對(duì)照組短期有效率為93.3%，而治療組可以達(dá)到100%;對(duì)照組長(zhǎng)期的有效率為80.0%，而治療組的有效率可達(dá)93.3%，取得了很好的治療效果，可能因?yàn)檫M(jìn)行聯(lián)合免疫抑制治療能盡早阻斷免疫介導(dǎo)機(jī)制對(duì)骨髓造血功能抑制性損害，從而提高再生障礙性貧血的近長(zhǎng)期治愈率。并且ALG的不良反應(yīng)比較輕微，通過及時(shí)處理可以控制。

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2 謝曉恬，應(yīng)大明.小兒再生障礙性貧血診療建議.中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2007，12:236-239.

3 淡晶花.再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展.中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2006，11:278-281.

4 張之南主編.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).第1版.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，1991.

5 儲(chǔ)榆林，郝玉書，卞壽庚，等.抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療23例再生障礙性貧血的臨床研究.中華血液學(xué)雜志，1996，7:198-199.

6 趙衛(wèi)星，朱斌.聯(lián)合免疫抑制療法治療兒童難治型再生障礙性貧血療效觀察.四川醫(yī)學(xué)，2010，31:1150-1152.

7 苗瞄，吳德沛.環(huán)孢菌素聯(lián)合抗人淋巴細(xì)胞蛋白治療重型再生障礙性貧血5年隨訪研究.臨床血液學(xué)雜志，2003，16:168-169.

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