hURAT1基因多態(tài)性與高尿酸血癥相關(guān)性Meta分析

，，，，

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2009級預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)，山東 青島 266021； 2 青島市城陽區(qū)疾病預(yù)防控制中心計劃免疫科； 3 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)； 4 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室)

hURAT1基因多態(tài)性與高尿酸血癥相關(guān)性Meta分析

馬月1，王軍惠2，鞠雯3，王佳1，張東峰4

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2009級預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)，山東 青島 266021； 2 青島市城陽區(qū)疾病預(yù)防控制中心計劃免疫科； 3 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010級預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)； 4 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室)

目的探討人尿酸鹽轉(zhuǎn)運基因(hURAT1)C/T單核苷酸多態(tài)性與高尿酸血癥易感性的關(guān)系。方法分別檢索PubMed、CNKI、VIP、CBM、Google Scholar、Science Direct Online和萬方數(shù)據(jù)庫(1990—2013年)中，有關(guān)hURAT1 C/T單核苷酸多態(tài)性與高尿酸血癥易感性的觀察性研究。應(yīng)用Stata 10.0統(tǒng)計學(xué)軟件對相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗和數(shù)據(jù)合并，并評估發(fā)表偏倚。結(jié)果有6篇文獻(xiàn)的9個研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析結(jié)果顯示，hURAT1基因rs7932775位點的顯性模型合并OR為1.470 (95%CI=1.023～1.963)、隱性模型合并OR為1.327 (95%CI=1.104～1.595)、共顯性模型合并OR為1.367 (95%CI=1.087～1.718)，rs3825016位點則分別為1.306 (95%CI=1.008～1.691)、1.521 (95%CI=1.265～1.830)、1.355(95%CI=1.182～1.554)。結(jié)論hURAT1基因rs7932775、rs3825016位點多態(tài)性可能與高尿酸血癥有關(guān)。

高尿酸血癥；人尿酸鹽轉(zhuǎn)運基因；多態(tài)性,單核苷酸；Meta分析

高尿酸血癥在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的患病率不斷升高[1-4]，它對于痛風(fēng)、高尿酸血癥腎病等慢性非傳染疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要作用[5-6]。人尿酸鹽轉(zhuǎn)運基因(hURAT1)蛋白是一種尿酸鹽-陰離子轉(zhuǎn)換器，主要通過腎小管對尿酸的重吸收來調(diào)節(jié)血液中尿酸鹽的濃度，維持其動態(tài)平衡。已有研究探討hURAT1基因rs7932775位點(亦稱T1309C，C/T等位基因變異)和rs3825016位點(亦稱C258T，C/T等位基因變異)與高尿酸血癥的相關(guān)性，但所得結(jié)果并不一致[7-16]。因單個研究的樣本量較小、效率較低,因此，本文采用Meta分析方法來研究hURAT1基因多態(tài)性與高尿酸血癥易感性的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索方案

以高尿酸血癥(hyperuricaemia)、人尿酸鹽轉(zhuǎn)運基因(hURAT1)、SLC22A12、OAT4、rs7932775、T1309C、rs3825016、C258T以及多態(tài)性(polymorphism)等為檢索詞，在PubMed、CNKI、VIP、CBM、Google Scholar、Science Direct Online和萬方數(shù)據(jù)庫等中外文數(shù)據(jù)庫中，檢索1990年1月—2013年12月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，并同時回顧納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。語言限定為英語或漢語，研究對象為人類。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為觀察性研究；②病例組為高尿酸血癥病人；③病例組和對照組均提供了hURAT1基因rs7932775、rs3825016位點基因型分布頻率；④各研究的研究對象來自同一時期和種族；⑤基因檢測方法合理有效；⑥結(jié)果符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡檢驗。對于重復(fù)發(fā)表的

文獻(xiàn)，選取樣本量最大或信息最詳細(xì)的文獻(xiàn)。

1.3資料收集

數(shù)據(jù)由兩名研究人員獨立提取，然后交叉核對；如遇分歧，則通過討論解決，或由第三位研究者協(xié)助解決，必要時聯(lián)系原文獻(xiàn)作者。資料收集內(nèi)容主要包括：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時間、研究人群種族及所在國家、年齡、基因型、樣本量。高尿酸血癥定義：男性血尿酸濃度>420 mmol/L，女性血尿酸濃度>360 mmol/L。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

①應(yīng)用I2評估各研究間異質(zhì)性大小，若I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值OR及其95%置信區(qū)間；反之采用隨機效應(yīng)模型。②采用Peters檢驗評估分析各研究發(fā)表偏倚[13-14]。③用Meta回歸分析方法分析研究間異質(zhì)性的潛在來源。用Stata 10.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征

本文共有6篇文獻(xiàn)共9個研究[7-12]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中關(guān)于rs7932775位點有5個研究，關(guān)于rs3825016位點有4個研究。所納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究。納入文獻(xiàn)的基本情況及基因型分布見表1。顯性模型下，有3個研究[8-9,11]提示rs7932775位點與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義，而其他2個研究[7,10]提示rs7932775位點與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義；有1個研究[7]提示rs3825016位點與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)有邊緣性統(tǒng)計學(xué)意義，而其他3個研究[9-10,12]提示rs3825016位點與高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2Meta分析

2.2.1rs7932775位點多態(tài)性與高尿酸血癥的關(guān)系rs7932775位點C等位基因顯性模型合并OR=1.470(95%CI=1.023～1.963)，隱性模型合并OR=1.327(95%CI=1.104～1.595)，共顯性模型合并OR=1.367(95%CI=1.087～1.718)。

2.2.2rs3825016位點多態(tài)性與高尿酸血癥的關(guān)系rs3825016位點C等位基因顯性模型合并OR=1.306(95%CI=1.008～1.691)，隱性模型合并OR=1.521(95%CI=1.265～1.830)，共顯性模型合并OR=1.355(95%CI=1.182～1.554)。見表2。

2.3敏感性分析

本文6篇文獻(xiàn)關(guān)于rs7932775位點與rs3825016位點研究無偏離H-W平衡或OR>3.0者，所以rs7932775位點、rs3825016位點與高尿酸血癥之間的關(guān)聯(lián)是穩(wěn)定可靠的。hURAT1基因rs7932775位點顯性模型中合并OR值的森林圖見圖1。

2.4異質(zhì)性分析與發(fā)表偏倚

單因素Meta回歸結(jié)果顯示，發(fā)表年份、種族因素不是研究間異質(zhì)性的來源。Peters檢驗結(jié)果顯示，各研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

很多病例-對照研究開始探究高尿酸血癥發(fā)展過程中hURAT1基因多態(tài)性的作用。然而，目前關(guān)于rs7932775和rs3825016兩個位點與高尿酸血癥關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。研究結(jié)果的差異可能與單一研究的樣本量較小有關(guān)。本文檢索到6篇文獻(xiàn)9個研究結(jié)果均來自不同的民族，其中rs7932775位點病例組1 279個，對照組1 901個；rs3825016位點病例組1 320個，對照組1 766個，使得Meta回歸分析能夠得到一個比較合理的結(jié)果。本文研究中，我們應(yīng)用Meta回歸分析評估hURAT1基因多態(tài)性和高尿酸血癥的相互聯(lián)系，敏感性分析結(jié)果顯白色菱形表示合并OR；黑色方框表示每個研究的OR，方框的大小與OR的標(biāo)準(zhǔn)誤呈反比；水平線表示95%的置信區(qū)間。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及基因型分布

注：*單個研究的顯性模型的OR值(CC+CT vs TT)；**H-W平衡檢驗確切P值；SNP：單核苷酸多態(tài)性。

表2hURAT1基因rs7932775、rs3825016多態(tài)性與高尿酸血癥關(guān)聯(lián)的合并分析結(jié)果

SNP合并OR(95%CI)固定效應(yīng)模型隨機效應(yīng)模型I2(χ/%)rs7932775 顯性1.377(1.125～1.590)**1.470(1.023～1.963)*69.7 隱性1.327(1.104～1.595)* 1.327(1.103～1.596)* 0 共顯性1.293(1.158～1.443)**1.367(1.087～1.718)**73.5rs3825016 顯性1.306(1.008～1.691)* 1.252(0.844～1.859) 35.8 隱性1.521(1.265～1.830)**1.529(1.223～1.911)**16.2 共顯性1.355(1.182～1.554)**1.351(1.174～1.555)**3.6

注：*P<0.05，**P<0.01；SNP：單核苷酸多態(tài)性；顯性模型:CC+CT vs TT;隱性模型:CC vs CT+TT;共顯性模型:C vs T。

圖1hURAT1基因rs7932775位點顯性模型中合并OR值的森林圖

示，rs7932775位點、rs3825016位點的顯性模型、隱性模型和共顯性模型OR的95%CI均不包含1，說明hURAT1基因rs7932775、rs3825016位點多態(tài)性與高尿酸血癥可能有關(guān)聯(lián)。

不同研究之間的異質(zhì)性是Meta分析的一個關(guān)鍵問題，因此，探討不同研究間潛在異質(zhì)性是本研究的一個重要方面。盡管本文Meta分析納入的研究結(jié)果調(diào)整了年齡、性別等常見影響因素，但尚有一些未研究到的因素可能是異質(zhì)性的來源。本文Meta回歸分析結(jié)果顯示，潛在的異質(zhì)性來源(發(fā)表年份、種族等)對研究結(jié)果并無影響，研究間異質(zhì)性可能是由其他因素引起的，如生活習(xí)慣和環(huán)境因素等。

綜上所述，hURAT1基因中的rs7932775位點、rs3825016位點多態(tài)性可能與高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。由于潛在偏倚和混雜因素不能完全排除,還需要進(jìn)一步的研究來證實這些結(jié)果。

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(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

ASSOCIATIONOFhURAT1GENEPOLYMORPHISMSWITHHYPERURICAEMIAAMETA-ANALYSIS

MAYue,WANGJunhui,JUWen,WANGJia,ZHANGDongfeng

(Qingdao University Medical College, Qingdao 266021, China)

ObjectiveTo study the association between hURAT1 (SLC22A12/OAT4) gene C/T single nucleotide polymorphisms (SNP) and hyperuricaemia.MethodsBy searching PubMed, CNKI, VIP, CBM, Google Scholar, Science Direct Online and Wanfang Database (1990—2013), studies on hURAT1 gene C/T SNP and hyperuricaemia susceptibility were collected. Stata 10.0 statistics software was used to test the heterogeneity and merge the related research results, and evaluate publication bias.ResultsA total of six articles with nine studies met the inclusive criteria. Meta-analysis showed that the conflatedORwas 1.470 (95%CI=1.023-1.963) in dominant model, 1.327 (95%CI=1.104-1.595) in recessive model, and 1.367 (95%CI=1.087-1.718) in codominant model for rs7932775; and the conflatedORwas 1.306 (95%CI=1.008-1.691) in dominant model, 1.521 (95%CI=1.265-1.830) in recessive model, and 1.355 (95%CI=1.182-1.554) in codominant model for rs3825016.ConclusionThis meta-analysis suggests that there might be an association of hURAT1 gene polymorphisms (rs7932775, rs3825016) with hyperuricaemia.

hyperuricaemia; human uric acid transporter 1; polymorphism, single nucleotide; Meta-analysis

2014-02-21;

2014-04-03

馬月(1990-)，女。

張東峰(1962-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師。

R589.7

A

1008-0341(2014)03-0222-03