環(huán)氧合酶2表達與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析

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(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，山東 青島 266021)

環(huán)氧合酶2表達與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析

謝竹田，張彧飛，姜文潔

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，山東 青島 266021)

目的探討環(huán)氧合酶2(COX-2)的表達水平與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系。方法檢索PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)以及萬方數(shù)據(jù)庫從建庫開始至2013年8月期間，關(guān)于COX-2表達與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系研究的文獻。根據(jù)異質(zhì)性高低選擇分析模型，若I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，否則采用隨機效應(yīng)模型。對納入數(shù)據(jù)進行Meta回歸、敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。所有統(tǒng)計分析采用Stata 10.0軟件。結(jié)果本研究共納入18篇文獻，結(jié)直腸癌病人2 710例。Meta分析結(jié)果顯示，COX-2高表達與結(jié)直腸癌術(shù)后的總生存率以及無瘤生存率均呈負相關(guān)，其合并效應(yīng)值HR及95%可信區(qū)間分別為：1.40(1.07～1.83)和1.79(1.32～2.43)。敏感性分析后結(jié)果與總結(jié)果一致。結(jié)論COX-2表達與結(jié)直腸癌術(shù)后病人預(yù)后情況呈負相關(guān)。

結(jié)直腸腫瘤；環(huán)氧化酶2；Meta分析；預(yù)后

結(jié)直腸癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，嚴重威脅人類的健康。我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率與其他國家相比雖處于較低水平，但呈逐年上升的趨勢[1]。盡管目前結(jié)直腸癌治療取得了很大的進展，但是結(jié)直腸癌病人術(shù)后長期預(yù)后仍然未有顯著的改善[2]。大量的研究結(jié)果表明，結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后情況受多種因素的共同作用影響，如基因突變、表觀遺傳改變、慢性炎癥以及飲食和生活方式等[3-4]。環(huán)氧合酶-2(COX-2)是前列腺素生物合成過程中的限速酶，其過度表達與多種上皮性腫瘤的發(fā)生[5]，尤其是結(jié)直腸癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。一些文獻對COX-2表達水平與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系進行了研究[6-23]，然而這些研究結(jié)果之間存在不一致的情況，不能確定COX-2表達水平與結(jié)直腸癌病人術(shù)后長期預(yù)后的關(guān)系。本文采用Meta分析的方法，探討COX-2表達水平對結(jié)直腸癌術(shù)后病人預(yù)后的意義。

1 資料與方法

1.1檢索方法

分別檢索PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)以及萬方數(shù)據(jù)庫從建庫開始至2013年8月期間，關(guān)于COX-2表達與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系研究的文獻。以“colorectal cancer”、“cyclooxygenase-2”、“COX-2”、“PTGS-2”及“survival”為英文關(guān)鍵詞，以“結(jié)直腸癌”、“癌癥”、“環(huán)氧合酶2”以及“預(yù)后”作為中文關(guān)鍵詞，以人類為研究對象進行檢索。同時，手工檢索原始文獻的參考文獻或相關(guān)綜述。

1.2文獻入選標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查確認為結(jié)直腸癌；②所有研究都對COX-2表達與預(yù)后的關(guān)系進行了評價；③腫瘤組織中COX-2的表達皆由免疫組織化學(xué)法(IHC)或者逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法測得；④生存風(fēng)險比(HR)通過原始文獻直接得到或者可以通過原始數(shù)據(jù)計算得到。

1.3數(shù)據(jù)的提取

由兩名調(diào)查員按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)分別提取數(shù)據(jù)，并進行核對，若存在分歧，則通過討論解決或咨詢專家解決。提取的主要數(shù)據(jù)有：第一作者的姓名、發(fā)表年份、國家、樣本量、平均年齡、平均隨訪時間、COX-2表達陽性和陰性的人數(shù)、生存分析以及HR值、95%可信區(qū)間(95%CI)。若文獻未直接報道HR及95%可信區(qū)間，相關(guān)數(shù)據(jù)通過生存曲線獲得。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Stata 10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用Q檢驗對納入的文獻進行異質(zhì)性檢驗，以I2評價異質(zhì)性的大小，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。若I2<50%,說明研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)HR及95%CI；若I2≥50%，則采用隨機效應(yīng)模型。采用Meta回歸探討研究間異質(zhì)性的潛在來源。采用敏感性分析降低研究間的異質(zhì)性。采用BEGG等[24]方法進行發(fā)表偏倚的評估。

2 結(jié) 果

2.1文獻納入結(jié)果及基本特征

共有18篇文獻納入本次Meta分析。其中10篇提供了完整的生存數(shù)據(jù)，其余8篇生存數(shù)據(jù)從生存曲線中獲得。本研究共納入行結(jié)直腸癌根治術(shù)的病人2 713例。其中，1篇文獻[16]中病人術(shù)前接受放療與化療，1篇文獻[17]中病人術(shù)前接受放療，4篇文獻[9,13,18-19]中病人術(shù)前未接受任何輔助治療，而其他文獻均未表明術(shù)前是否接受其他輔助治療。所有文獻中病人術(shù)后均未接受輔助治療。見表1。

表1 納入文獻的基本情況

注：NA，未描述；OS,總生存率；DFS,無瘤生存率；a,95%CI通過HR和P值計算得到；b,HR和95%CI通過生存曲線計算得到。

2.2Meta分析

2.2.1COX-2表達與結(jié)直腸癌病人總生存率的關(guān)系 異質(zhì)性分析I2=51%，表明各研究間存在明顯的異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型分析表明，COX-2高表達與結(jié)直腸癌病人預(yù)后呈負相關(guān)，合并的HR為1.40，95%CI為1.07～1.83。以種族為分層變量進行亞組分析，結(jié)果顯示，高加索人COX-2高表達與總生存率呈負相關(guān)，HR為1.39，95%CI為1.15～1.69；亞洲人COX-2高表達與總生存率無關(guān)，合并效應(yīng)值HR為1.36，95%CI為0.85～2.18(圖1)。敏感性分析顯示，對異質(zhì)性產(chǎn)生顯著影響的文獻主要為文獻[10]和[22]。在去掉這兩篇文獻后，異質(zhì)性降低至39.5%，合并的效應(yīng)值HR為1.29，95%CI為1.10～1.52，雖然合并的效應(yīng)值有所減小，但結(jié)果沒有明顯改變。

2.2.2COX-2表達與無瘤生存率的關(guān)系 異質(zhì)性分析結(jié)果I2=27.8%，說明各研究之間異質(zhì)性較低，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，合并的效應(yīng)值HR為1.79，95%CI為1.32～2.43。經(jīng)敏感性分析去掉文獻[7]之后，異質(zhì)性降低為0(I2=0)，合并效應(yīng)值HR為1.68，95%CI為1.23～2.30，結(jié)果仍然具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 COX-2表達與總生存率關(guān)系的森林圖

2.3異質(zhì)性分析

為了了解異質(zhì)性的來源，對文獻發(fā)表時間、研究對象種族、隨訪時間、性別、免疫組化臨界值以及統(tǒng)計學(xué)方法進行單因素Meta回歸分析，結(jié)果顯示上述因素并不是研究間異質(zhì)性的來源。

2.4發(fā)表偏倚分析

對于總生存率和無瘤生存率的發(fā)表偏倚分析顯示，均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

3 討 論

COX是前列腺素生物合成過程中的限速酶，迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種不同形式的COX，即結(jié)構(gòu)型COX-1和誘導(dǎo)型COX-2[25]。COX-1和COX-2雖然在氨基酸水平上具有60%～65%的一致性，但是由兩條不同染色體上的兩個不同的基因編碼，因此其功能和作用也不相同。COX-1持續(xù)在廣泛的細胞和組織中表達，產(chǎn)生參與維持體內(nèi)平衡的前列腺素；COX-2除了在胎盤、大腦和腎臟等一小部分組織中表達，在正常生理狀態(tài)下幾乎不表達，通常在炎癥因子如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-1、脂多糖的刺激誘導(dǎo)下大量表達，其表達水平可增高8～10倍[26]。盡管COX-2可以引起一些生理反應(yīng)(如排卵)，但它大部分在病理狀態(tài)下(主要是炎癥反應(yīng)和腫瘤形成)表達。目前研究認為，COX-2是與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的最重要的酶之一。COX-2高表達已被證實能使腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡，影響細胞周期以及增加新血管生成，從而賦予腫瘤細胞一種生存優(yōu)勢[27-28]。已有研究顯示，與癌周正常黏膜組織相比，結(jié)直腸癌組織中COX-2的表達升高。各種證據(jù)表明，COX-2是判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的一個非常有吸引力的分子標(biāo)志物。但是，目前尚無研究能提供確鑿的證據(jù)。

目前，關(guān)于COX-2表達水平與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的單個研究樣本量較小且得到的結(jié)論不一致，本文采用Meta分析的方法，將相關(guān)研究結(jié)果數(shù)據(jù)進行合并，通過增大樣本量，提高檢驗效能，以期了解COX-2表達是否可以作為臨床預(yù)后判斷的一個指標(biāo)。結(jié)果表明，高表達的COX-2與術(shù)后結(jié)直腸癌病人的預(yù)后呈負相關(guān)。在以敏感性分析去掉引起較大異質(zhì)性的文獻后，Meta分析的結(jié)果依然具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明本研究結(jié)果是穩(wěn)定的。研究間異質(zhì)性是Meta分析的一個關(guān)鍵問題，因此，了解研究間的潛在異質(zhì)性是本研究的一個重要方面。盡管納入的研究結(jié)果調(diào)整了年齡、性別等常見的影響因素，但尚有一些因素存在于各研究間(如發(fā)表偏倚等)，可能是異質(zhì)性的來源。本文Meta回歸結(jié)果顯示，潛在的異質(zhì)性來源(發(fā)表年份、種族和隨訪時間)對研究結(jié)果并無影響，研究間異質(zhì)性可能是由其他因素引起的，如生活習(xí)慣和環(huán)境因素等。提示COX-2高表達是結(jié)直腸癌不良預(yù)后的一個獨立的預(yù)測因素。

然而，在以后的研究中尚需要采用更好的設(shè)計、標(biāo)準(zhǔn)化的方法以及盲法收集臨床數(shù)據(jù)，在同種類型的結(jié)直腸癌病人中進行前瞻性隊列研究，以準(zhǔn)確評估COX-2表達水平對結(jié)直腸癌預(yù)后的預(yù)測作用。

[1] 陳瓊,劉志才,程蘭平,等. 2003～2007年中國結(jié)直腸癌發(fā)病與死亡分析[J]. 中國腫瘤, 2012,21(3):179-182.

[2] RATTO C, SOFO L, IPPOLITI M, et al. Prognostic factors in colorectal cancer.Literature review for clinical application[J]. Dis Colon Rectum, 1998,41(8):1033-1049.

[3] DAHM C C, KEOGH R H, LENTJES M A, et al. Intake of dietary fats and colorectal cancer risk: prospective findings from the UK Dietary Cohort Consortium[J]. Cancer Epide-miol, 2010,34(5):562-567.

[4] WANG D, DUBOIS R N. The role of COX-2 in intestinal inflammation and colorectal cancer[J]. Oncogene, 2010,29(6):781-788.

[5] 羅波,孫立江. 膀胱移行細胞癌組織VEGF和COX-2表達及意義[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2009,45(1):29-31,34.

[6] SHEEHAN K M, SHEAHAN K, O'DONOGHUE D P, et al. The relationship between cyclooxygenase-2 expression and colorectal cancer[J]. JAMA, 1999,282(13):1254-1257.

[7] TOMOZAWA S, TSUNO N H, SUNAMI E, et al. Cycloox-

ygenase-2 overexpression correlates with tumour recurrence, especially haematogenous metastasis, of colorectal cancer[J]. Br J Cancer, 2000,83(3):324-328.

[8] PETERSEN S, HAROSKE G, HELLMICH G, et al. COX-2 expression in rectal carcinoma: immunohistochemical pattern and clinical outcome[J]. Anticancer Res, 2002,22(2B):1225-1230.

[9] JOO Y E, KIM H S, MIN S W, et al. Expression of cyclooxygenase-2 protein in colorectal carcinomas[J]. Int J Gastrointest Cancer, 2002,31(1/3):147-154.

[10] KONNO H, BABA M, SHOJI T, et al. Cyclooxygenase-2 expression correlates with uPAR levels and is responsible for poor prognosis of colorectal cancer[J]. Clin Exp Metastasis, 2002,19(6):527-534.

[11] ZHANG H, SUN X F. Overexpression of cyclooxygenase-2 correlates with advanced stages of colorectal cancer[J]. Am J Gastroenterol, 2002,97(4):1037-1041.

[12] BUECHER B, HEYMANN M F, LIEVRE A, et al. Cyclo-oxygenase-2 over-expression in sporadic colorectal carcinoma without lymph node involvement[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003,18(7):731-740.

[13] SOUMAORO L T, UETAKE H, HIGUCHI T, et al. Cyclooxygenase-2 expression: a significant prognostic indicator for patients with colorectal cancer[J]. Clin Cancer Res, 2004,10(24):8465-8471.

[14] ZHAN J, LIU J P, ZHU Z H, et al. Relationship between COX-2 expression and clinicopathological features of colorectal cancers[J]. Chin Med J (Engl), 2004,117(8):1151-1154.

[15] YAMAC D, CELENKOGLU G, COSKUN U, et al. Prognostic importance of COX-2 expression in patients with colorectal cancer[J]. Pathol Res Pract, 2005,201(7):497-502.

[16] GIRALT J, NAVALPOTRO B, HERMOSILLA E, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor and cyclooxygenase-2 in patients with rectal cancer treated with preoperative radiotherapy[J]. Oncology, 2006,71(5/6):312-319.

[17] DE HEER P, GOSENS M J, DE BRUIN E C, et al. Cyclooxygenase 2 expression in rectal cancer is of prognostic significance in patients receiving preoperative radiotherapy[J]. Clin Cancer Res, 2007,13(10):2955-2960.

[18] CHEN S, LIU J, LI G, et al. Altered distribution of beta-catenin and prognostic roles in colorectal carcinogenesis[J]. Scand J Gastroenterol, 2008,43(4):456-464.

[19] LIM S C, LEE T B, CHOI C H, et al. Prognostic significance of cyclooxygenase-2 expression and nuclear p53 accumulation in patients with colorectal cancer[J]. J Surg Oncol, 2008,97(1):51-56.

[20] OGINO S, KIRKNER G J, NOSHO K, et al. Cyclooxygenase-2 expression is an independent predictor of poor prognosis in colon cancer[J]. Clin Cancer Res, 2008,14(24):8221-8227.

[21] SUNDOV Z, KUNAC N, CAPKUN V, et al. Cyclooxygenase-2 in dukes B colon cancer[J]. Hepatogastroenterology, 2011,58(17/18):763-768.

[22] MILADI-ABDENNADHER I, ABDELMAKSOUD-DAMMAK R, AYED-GUERFALI D B, et al. Expression of COX-2 and E-cadherin in Tunisian patients with colorectal adenocarcinoma[J]. Acta Histochem, 2012,114(6):577-581.

[23] AL-MAGHRABI J, BUHMEIDA A, EMAM E, et al. Cyclooxygenase-2 expression as a predictor of outcome in colorectal carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2012,18(15):1793-1799.

[24] BEGG C B, MAZUMDAR M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias[J]. Biometrics, 1994,50(4):1088-1101.

[25] 羅波,張勁峰. 環(huán)氧化酶-2蛋白在膀胱移行細胞癌中的表達及意義[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2005,41(3):235-236,239.

[26] MASFERRER J L, ZWEIFEL B S, SEIBERT K, et al. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice[J]. J Clin Invest, 1990,86(4):1375-1379.

[27] TSUJII M, DUBOIS R N. Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2[J]. Cell, 1995,83(3):493-501.

[28] TSUJII M, KAWANO S, TSUJI S, et al. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells[J]. Cell, 1998,93(5):705-716.

(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

ASSOCIATIONOFEXPRESSIONOFCYCLOOXYGENASE-2WITHTHEPROGNOSISOFCOLORECTALCANCERAMETA-ANALYSIS

XIEZhutian,ZHANGYufei,JIANGWenjie

(Department of Epidemiology and Health Statistics, Qingdao University Medical College, Qingdao 266021, China)

ObjectiveTo assess the correlation between cyclooxygenase-2 (COX-2) status and the prognosis of colorectal cancer (CRC).MethodsEligible studies concerning the correlation between COX-2 and prognosis of CRC were collected by searching Pub Med, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), China Biological Medical literature database (CBM), and Wanfang database up to August 2013.I2was used to evaluate heterogeneity between studies. IfI2<50%, the fixed-effect model was adopted as the pooling method; otherwise, the random-effect model would be used. Meta-regression and sensitivity analysis were performed,and publication basis was estimated.ResultsA total of 18 studies with 2 713 patients were included in this study. The result showed that high COX-2 expression was associated with poor prognosis of overall survival (OS) (HR=1.40,95%CI=1.07-1.83) and disease free survival (DFS) (HR=1.79,95%CI=1.32-2.43) after surgery for CRC. The results of sensitivity analysis were consistent with the overall results.ConclusionThe expression of COX-2 is negatively correlated with the prognosis of patients after surgery for colorectal cancer.

colorectal neoplasms; cyclooxygenase 2; Meta-analysis; prognosis

2013-09-04;

2014-04-25

謝竹田(1987-)，女，碩士研究生。

姜文潔(1965-)，女，副教授，碩士生導(dǎo)師。

R181.2;R735.34

A

1008-0341(2014)03-0192-04