新活素佐治老年急性失代償期心力衰竭的臨床研究

曲穎　何瑞　張純利等

[摘 要] 目的：觀察并探討新活素在治療老年急性失代償期心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）中的療效與安全性。方法：選取2012年1月-2013年12月間收治的112例老年ADHF患者為研究對象，隨機(jī)分為觀察組（54例）和對照組（58例），兩組患者均給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等常規(guī)抗心衰治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用新活素，72h后對比兩組心功能、尿量改善情況，7d后對比兩組臨床療效與藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：治療72h后，兩組患者（3例死亡除外）心功能明顯改善，觀察組與對照組左室收縮末徑（LVSD）（43.2±5.1）mm vs.（45.8±4.9）mm、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）（49.4±5.2）% vs.（46.0±4.8）%、24h尿量（1816.4±120.5）mL vs.（1632.1±102.8）mL、C-反應(yīng)蛋白（13.7±5.4）mg/L vs.（ 18.0±6.2）mg/L差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療7d后，兩組總體療效構(gòu)成不同（P<0.05），觀察組顯效率（63.0%）與總體有效率（94.4%）均高于對照組水平（44.8%、87.9%），顯效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（fisher 單側(cè)檢驗 P=0.041）。治療期間兩組低血壓、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、血鉀升高等不良反應(yīng)發(fā)生率（27.8% vs.25.9%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.052 P=0.819）。結(jié)論：單中心隨機(jī)對照研究表明，對老年ADHF患者行常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用新活素能輔助提高心臟射血能力，改善心臟功能，提高臨床救治效率，不良反應(yīng)可控。

[關(guān)鍵詞] 急性失代償心力衰竭；重組人腦利鈉肽；心功能；療效；不良反應(yīng)

中圖分類號：R97 R541.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2014）05-041-04

急性失代償期心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）是在原有不同基礎(chǔ)心臟病基礎(chǔ)上，由不同病理生理因素誘發(fā)出現(xiàn)的以心臟功能急性失代償為主要表現(xiàn)的癥候群，ADHF嚴(yán)重影響老年群體生活質(zhì)量，并可危及生命。近年腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）在心衰發(fā)生、發(fā)展中的作用已被證實，新活素 （Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP） 是一種通過 DNA重組技術(shù)合成的與內(nèi)源性腦利鈉肽（Brian natriuretic peptide，BNP）有相同氨基酸序列和空間立體結(jié)構(gòu)的生物制劑，研究表明其具有擴(kuò)血管、利尿、抑制交感神經(jīng)興奮等作用[1]。筆者近年來在常規(guī)治療老年ADHF基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhBNP，并對療效進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以本院2012年1月-2013年12月間收治的112例老年ADHF患者為研究對象。男55例，女57例，年齡60-74歲，平均（64.6±5.4）歲。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，既往有心臟病史，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）的心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，左室射血分?jǐn)?shù)<40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克、嚴(yán)重心瓣膜病、肥厚性心肌病、縮窄性心包炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎動脈狹窄、惡性腫瘤患者，轉(zhuǎn)氨酶>60U/L、血肌酐>2.5mg/dl、血鉀>5.0mmol/ L、收縮壓≤ 90 mm Hg及安裝人工起搏器者。所有患者伴不同程度的呼吸困難、急促、心動過速、頸靜脈充盈、踝部水腫、心臟雜音，診斷依據(jù)《中國急性心力衰竭診斷和治療指南》[2]和第七版《內(nèi)科學(xué)》[3]心衰標(biāo)準(zhǔn)明確診斷。112例患者中基礎(chǔ)心臟疾病為冠心病54例，高血壓性心臟病41例，肺源性心臟病17例。所有患者按入院次序按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組（54例）和對照組（58例），兩組患者入組時基礎(chǔ)信息對比情況見表1。

1.2 治療方案

兩組患者入院后均予常規(guī)抗心衰治療，主要藥物有血管緊張素酶抑制劑（依那普利）或血管緊張素2受體拮抗劑（氯沙坦），正性肌力藥物（地高辛）或磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)），血管擴(kuò)張劑（硝普鈉），b受體阻滯劑（美托洛爾）、袢利尿劑（呋塞米）等，輔之營養(yǎng)心肌類藥物、吸氧、低鈉飲食等。兩組治療方案均經(jīng)患者本人知情同意。

觀察組在此基礎(chǔ)上加用rhBNP（0.5mg/支，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050033），具體為：先以（1.5-2）μg/kg負(fù)荷劑量3min內(nèi)靜脈推注，隨后以0.0075μg/kg/min連續(xù)靜脈泵入72h?？剐乃ブ委熎陂g監(jiān)測血尿生化與肝腎功能變化，記錄心血管不良事件與藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

心功能等理化指標(biāo)：采用心臟彩超測定兩組患者入組前與治療72h后左室收縮末徑（LVSD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；同時測定系統(tǒng)炎性標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白（CRP）含量（免疫比濁法）并每日記錄24h 尿量。死亡者用末次監(jiān)測數(shù)據(jù)代替。

臨床療效[4]：治療7d后判定療效，顯效：胸痛、呼吸困難、水腫消失，心率正常，心功能改善2級以上；有效：癥狀、體征緩解，心功能改善1級；無效：癥狀、體征無改善或心功能改善不足1級或惡化、甚至死亡?？傮w有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)均由Epidata軟件建庫并采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，定量指標(biāo)比較采用u檢驗，構(gòu)成比數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗或fisher精確概率法，臨床療效構(gòu)成比較采用Wilcoxon-W秩和檢驗，α取雙側(cè)檢驗，P<0.05視為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能與CRP變化情況endprint

治療72h后，兩組患者心功能明顯改善，尿量增加，但觀察組與對照組分別有1例（1.9%）、2例（3.4%）死于終末心衰。觀察組治療后心臟收縮力改善情況優(yōu)于對照組，兩組LVSD、LVEF差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；同時，觀察組24h尿量明顯多于對照組，而CRP水平則低于對照組，二者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 臨床療效比較

治療7d后，兩組呼吸困難、頸靜脈充盈、水腫等均不同程度改善，兩組總體療效構(gòu)成不同，觀察組顯效率與總體有效率均高于對照組水平，且顯效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（fisher 單側(cè)檢驗 P=0.041）。見表3。

2.3 藥物不良反應(yīng)

兩組治療中，觀察組有4例出現(xiàn)體位性低血壓，7例主訴頭痛，1例主訴腹痛；2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，血鉀明顯升高1例。對照組出現(xiàn)低血壓3例，主訴頭痛8例，1例轉(zhuǎn)氨酶升高，血鉀升高2例。兩組不良反應(yīng)均能耐受，轉(zhuǎn)氨酶升高者給予護(hù)肝治療后降至正常，血鉀升高者予靜注葡萄糖酸鈣處理后好轉(zhuǎn)，所有患者均未因不良反應(yīng)中斷治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（27.8% vs.25.9%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.052 P=0.819）。

3 討論

慢性心衰患者機(jī)體會啟動一系列代償性機(jī)制來維泵血功能，主要表現(xiàn)為興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)、激活RAAS系統(tǒng)釋放血管活性物質(zhì)，引發(fā)心室重構(gòu)，維持心臟泵血功能[5]。ADHF是慢性心衰的急性發(fā)作，心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度增加引起心肌細(xì)胞大量死亡，此時處于代償期的心功能短時間急劇惡化，體循環(huán)和肺循環(huán)的容量與壓力負(fù)荷突然升高，患者突然表現(xiàn)為血壓上升，呼吸困難并呼吸頻率、心率增加、肢體水腫等臨床特征。在心衰的水腫期，細(xì)菌脂多糖或內(nèi)毒素從胃腸道漏出，觸發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，可加重心肌損害與心衰過程[6]。近年研究證實，RAAS內(nèi)分泌系統(tǒng)長期過度激活是ADHF發(fā)作的重要原因[7]，RAAS的異常激活，又很容易出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和腎小球濾過率下降，導(dǎo)致腎功能損害。臨床常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、降壓等療法雖可明顯降低心臟灌注壓和增加心輸出量，有效糾正血流動力學(xué)紊亂，但對過度激活的RAAS系統(tǒng)無抑制作用，甚至還可能進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[8] 。

BNP是由心室壁肌細(xì)胞等合成分泌的多肽類心臟激素，具有利尿、降壓、抑制血管緊張素II分泌等多種生物學(xué)功效，是RAAS系統(tǒng)的天然阻滯激素[9]。在心衰發(fā)生過程中BNP合成及分泌的增加，拮抗RAAS引發(fā)的縮血管和體液潴留。rhBNP是通過DNA重組技術(shù)合成的與內(nèi)源性BNP有相同氨基酸序列和空間立體結(jié)構(gòu)的生物制劑，rhBNP抗心衰的作用主要體現(xiàn)在：①直接抑制RAAS系統(tǒng)，擴(kuò)張腎小球入球小動脈，收縮出球小動脈，增加腎小球濾過率，增強(qiáng)水鈉排泄，減輕心臟前負(fù)荷。梁超等[10]研究新活素對慢性心衰患者早期腎功能損害的治療效果，觀察組尿微量蛋白、腎小球濾過率等指標(biāo)均優(yōu)于對照組，結(jié)論rhBNP能有效保護(hù)腎功能，延緩慢性心衰病程。②通過增加激活鳥苷酸環(huán)化酶而使環(huán)磷酸鳥苷（CGMP）濃度增加，CGMP作為第二信使能強(qiáng)有力地擴(kuò)張容量血管，尤其是能明顯擴(kuò)張冠狀動脈，改善心肌的微循環(huán)，減輕心臟后負(fù)荷[11]；Wang[12]通過 rhBNP治療急性心衰失代償合并肺癌療效的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，7d后rhBNP組較之對照組肺動脈楔壓、中心靜脈壓均降低，心衰癥狀與下肢水腫明顯改善。③rhBNP能拮抗內(nèi)皮素過度分泌引起的心肌細(xì)胞纖維化和炎性因子的表達(dá)，預(yù)防心室病理性重構(gòu)[13]。Burger AJ[14]通過rhBNP治療急性心衰，結(jié)果證明rhBNP無增加心肌耗氧與促心律失常作用。

本研究中，治療72h后，觀察組LVSD較之對照組明顯縮短，而LVEF明顯提高，說明rhBNP在改善心功能方面效果顯著，同時觀察組24h尿量較對照組增加，說明rhBNP有輔助利尿作用，減輕了患者心臟前負(fù)荷。CRP是反應(yīng)系統(tǒng)炎性的標(biāo)志物，在心衰、心?；颊咧斜磉_(dá)水平明顯增高，研究中觀察組治療72h后CRP指標(biāo)明顯低于對照組，也進(jìn)一步印證rhBNP的輔助抗炎作用。結(jié)合上述作用機(jī)制，觀察組總體有效率較之對照組提高了6.5%，顯效率提高了18.2%。rhBNP的主要副作用體現(xiàn)在低血壓，頭痛、血鉀升高，這與擴(kuò)血管與利尿機(jī)制相關(guān)，臨床綜合用藥過程中要注意監(jiān)測患者血壓與電解質(zhì)水平，防治不良事件發(fā)生。

總之，本研究顯示在對ADHF患者行常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhBNP可有效增強(qiáng)心室收縮力，提高射血分?jǐn)?shù)，同時能減輕腎功能損害，提高臨床療效，藥物不良反應(yīng)與常規(guī)抗心衰藥物類似。由于本研究僅是單中心、小樣本研究，至于rhBNP輔助抗心衰的系統(tǒng)性療效與特發(fā)性副反應(yīng)類型及發(fā)生率仍需通過多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照研究加以探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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