早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)重型顱腦外傷患者IL-6及TNF-α的影響

封林森，馬建華，印佳，李曉興

早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)重型顱腦外傷患者IL-6及TNF-α的影響

封林森，馬建華，印佳，李曉興

目的：研究早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)重型顱腦外傷患者IL-6及TNF-α的影響，并觀察治療效果。方法：隨機(jī)選取符合標(biāo)準(zhǔn)的急性重度顱腦外傷患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各30例，同時(shí)選取健康體檢者30例為正常組；對(duì)照組和治療組均給予腦外傷常規(guī)治療，治療組早期加用高壓氧及依達(dá)拉奉治療28 d。于傷后第1、4、14天檢測(cè)各組血IL-6及TNF-α水平；傷后3個(gè)月采用格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評(píng)價(jià)患者預(yù)后。結(jié)果：治療前，對(duì)照組及治療組的TNF-α及IL-6水平均顯著高于正常組（P＜0.01）；治療后第4、14天，治療組的TNF-α及IL-6水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后3個(gè)月，治療組預(yù)后良好率高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療能有效降低顱腦外傷患者血清IL-6及TNF-α水平，改善患者預(yù)后。

重型顱腦損傷；高壓氧；依達(dá)拉奉；IL-6；TNF-α

fenglinsen@sina.com

高壓氧和依達(dá)拉奉治療均可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，降低氧自由基，抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡，并通過(guò)防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減小腦水腫體積，降低重型顱腦外傷患者的死亡、重殘率。本研究對(duì)重型顱腦損傷患者早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療期間，血清中部分細(xì)胞因子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并報(bào)告如下。

選擇2011年1月至2012年12月我科收治的重型顱腦損傷患者60例，男41例，女19例；年齡14～65 歲，平均（36.4±15.8）歲；格拉斯哥昏迷評(píng)分

（Glasgow coma scale，GCS）為3～8分。納入標(biāo)準(zhǔn)：外傷后12 h內(nèi)入院；傷后無(wú)大量失血及休克；無(wú)嚴(yán)重復(fù)合傷；既往無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦外傷史，無(wú)糖尿病史，無(wú)心臟、肝臟及腎臟嚴(yán)重疾病病史；未合并顱內(nèi)及其他臟器感染；非營(yíng)養(yǎng)不良；近期未使用免疫抑制劑，傷后無(wú)持續(xù)高熱及多器官功能障礙綜合征。全部患者隨機(jī)分為2組各30例：①對(duì)照組，男18例，女 12例，平均年齡（34.8±17.1）歲，GCS 為7.08分；②治療組，男23例，女7例，平均年齡（39.2±14.7）歲，GCS為 6.91分。2組性別、年齡及GCS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)選取在我院體檢中心正常體檢志愿者30例為正常組，男18例，女12例，平均年齡（35.2±13.9）歲，一般資料與對(duì)照組和治療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)患者病情決定是否行開(kāi)顱血腫清除減壓術(shù)，治療組及對(duì)照組各手術(shù)8例次。對(duì)照組和治療組均使用甘露醇治療腦水腫，并予以止血、抑酸、預(yù)防感染及維持水電、酸堿平衡、控制血糖等綜合治療，未使用血液制品。治療組加用依達(dá)拉奉（吉林博大制藥有限公司，批號(hào)02-120801）30mg，靜脈滴注，1次/日，連續(xù)用藥28 d；并在腦外傷后第3天早期應(yīng)用高壓氧治療，壓力1.8～2.0 ATA，加壓20～25m in，戴面罩間歇吸純氧，60m in/次，中間休息10m in，減壓 30～35m in，1次/日，10次為 1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。對(duì)氣管切開(kāi)或氣管插管用普通導(dǎo)管、L型套管等吸氧方式。于入院后第1、4、14天各采集患者靜脈血標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法（法國(guó)迪龍公司試劑盒，奧地利Clibibo公司的CLINBIO128型酶標(biāo)儀）測(cè)定IL-6和TNF-α。傷后3個(gè)月隨訪患者，使用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome score，GOS）評(píng)價(jià)患者預(yù)后：“良好”為神志清，言語(yǔ)及肢體功能恢復(fù)正常；“中殘”為神志清，生活能自理；“重殘”為神志清，需他人照顧；“植物生存”為長(zhǎng)期昏迷，呈去皮質(zhì)或去大腦強(qiáng)直狀態(tài)；死亡。采用SPSS 11.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，方差分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果顯示，入院后第1天，對(duì)照組及治療組的TNF-α及IL-6水平均顯著高于正常組（P＜0.01），治療后第4、14天，治療組的TNF-α及IL-6水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。傷后隨訪3個(gè)月，治療組預(yù)后良好18例（60.0%），中殘6例（20.0%），重殘4例（13.4%），植物生存 1例（3.3%），死亡 1例（3.3%）；對(duì)照組預(yù)后良好8例（26.7%），中殘10例（33.3%），重殘 7例（23.3%），植物生存 3例（10.0%），死亡2例（6.7%）。2組預(yù)后良好率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

顱腦外傷后繼發(fā)性腦損傷是指創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)、數(shù)天或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生的神經(jīng)元損傷，是原發(fā)性腦損傷及全身因素導(dǎo)致微環(huán)境改變對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生的損傷，是造成患者死亡和致殘的重要原因。其發(fā)生機(jī)制涉及多個(gè)方面，近年來(lái)炎癥反應(yīng)以及相關(guān)炎性細(xì)胞因子在繼發(fā)性腦損傷中的作用越來(lái)越引起人們重視[1-3]，其中炎性介質(zhì)TNF-α、IL-6等導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合癥（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集和激活，增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的粘附作用，破壞腦血管結(jié)構(gòu)和血腦屏障，是繼發(fā)腦組織神經(jīng)元損傷、變性、凋亡，加重顱腦損害的重要機(jī)制。顱腦損傷早期，腦組織被破壞，炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，周?chē)械木奘杉?xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞活躍，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，啟動(dòng)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量的IL-6。同時(shí)，腦組織缺血、缺氧，引起單核-巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞分泌明顯增加，以及體內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)菌脂多糖，均導(dǎo)致產(chǎn)生大量的TNF-α。TNF-α誘導(dǎo)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)，白細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)、產(chǎn)生大量的蛋白水解酶、氧自由基和其它效應(yīng)分子，并通過(guò)激活磷脂酶A2，導(dǎo)致腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其基底膜損害，微小血管痙攣，毛細(xì)血管通透性增加，加重腦水腫[4]；TNF-α 還介導(dǎo) IL-1、IL-2、IL-6、血小板活化因子等介質(zhì)產(chǎn)生，并通過(guò)這些介質(zhì)影響幾乎所有的免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)和組織器官的損傷。IL-6能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)，促進(jìn)IL-2、IL-8等炎性細(xì)胞因子合成，引起血管炎性反應(yīng)；促進(jìn)氧自由基釋放，致神經(jīng)元繼發(fā)死亡；增強(qiáng)興奮性氨基酸的毒性作用；激活以酶原形式存在的無(wú)活性基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetallo proteinase，MMP），導(dǎo)致血腦屏障破壞、通透性增加，促進(jìn)腦組織繼發(fā)性損傷[5]。因此阻斷炎癥遞質(zhì)導(dǎo)致的繼發(fā)性腦組織損傷是提高顱腦損傷患者搶救成功率、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。高壓氧可通過(guò)增加血液中氧的含量、血液中氧的彌散量及其有效彌散距離，改善細(xì)胞代謝，并減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓等多因素作用，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)，同時(shí)高壓氧可阻斷由于缺氧而產(chǎn)生自由基的途徑，誘導(dǎo)和加快超氧化物歧化酶的合成，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量，保持神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)不被自由基破壞，從而維持神經(jīng)元的正常功能。筆者認(rèn)為在顱腦外傷后患者除非有禁忌證如顱內(nèi)高壓、腦內(nèi)血腫未穩(wěn)定、凝血功能障礙、合并動(dòng)脈瘤、腦血管畸形、血?dú)庑氐龋軅笤缙诟邏貉踔委熡欣诔浞职l(fā)揮高壓氧打斷腦損害的惡性循環(huán)，最大限度促進(jìn)腦功能恢復(fù)的作用。依達(dá)拉奉是一種新型的強(qiáng)效氧由基清除劑，其主要成分為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5酮。顱腦外傷后病灶可產(chǎn)生一種穩(wěn)定的自由基1,1-二苯基-2-間硝基苯偕腙肼（DPPH），與缺血后腦損傷有密切的關(guān)聯(lián)，而依達(dá)拉奉對(duì)DPPH有明顯的消除或減輕作用[6]；其次它也能防止由15-HPETE（氨基酸代謝系統(tǒng)的脂質(zhì)過(guò)氧化中間產(chǎn)物之一）引起的細(xì)胞過(guò)氧化損傷，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡；依達(dá)拉奉同時(shí)通過(guò)抑制DNA的氧化損傷而發(fā)揮其抗氧化作用；還能防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，發(fā)揮抗缺血作用[7]，改善血供，對(duì)抗腦組織損傷所致的血管痙攣和血流下降，保護(hù)受損腦組織[8]。多項(xiàng)研究證實(shí)，高壓氧治療和依達(dá)拉奉均可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕腦內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫；清除氧自由基，同時(shí)減輕自由基對(duì)組成細(xì)胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷[9,10]，消除細(xì)胞損害惡性循環(huán)的中心環(huán)節(jié)，提高重型顱腦外傷的治愈率。有關(guān)兩者協(xié)同作用，尚未作進(jìn)一步研究。在臨床救治中可通過(guò)相關(guān)的血液動(dòng)力學(xué)及一氧化氮、內(nèi)皮素-1等檢測(cè)作進(jìn)一步的探討。綜上所述，臨床早期高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療重型顱腦損傷的療效確切安全，且具有適當(dāng)抑制顱腦損傷患者免疫，保護(hù)腦細(xì)胞的作用，其確切作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

表1 各組血清IL-6及TNF-α水平變化（ng/m L,x±s）

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R741；R741.05

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.01.020

江蘇省泰興市人民醫(yī)院神經(jīng)外科 江蘇泰興225400

2013-09 -30

封林森