子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者血清IL－6及TNF－α水平變化研究

溫彥靜，王彥花，王秀平，孫立英，常美英，辛 英，翟云燕，彭 青，李 曼

(河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北石家莊050011)

子宮內(nèi)膜異位癥是指在子宮內(nèi)膜以外的部位出現(xiàn)有活性的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，可以出現(xiàn)在全身任何部位，以卵巢和宮骶韌帶常見，主要的臨床表現(xiàn)為持續(xù)加重的盆腔粘連、疼痛、不孕，是婦科常見的疾病，具有侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性腫瘤的特點(diǎn)，是臨床上育齡婦女不孕的主要原因之一，其發(fā)病機(jī)制還不是很清楚，目前主要認(rèn)為是經(jīng)典的經(jīng)血逆流學(xué)說，近年來越來越多的研究表明免疫因素參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病，顯示子宮內(nèi)膜異位癥患者血清很多細(xì)胞因子發(fā)生了變化，如TGF、VEGF等，推測(cè)這些細(xì)胞因子可能在疾病的發(fā)生中發(fā)揮了作用，本研究檢測(cè)了IL－6及TNF－α在子宮內(nèi)膜不孕患者血清中水平，觀察其在疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2010年1月—2012年1月收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者75例，年齡22～40(32±5)歲。所有患者有進(jìn)行性痛經(jīng)，不孕史，盆腔檢查觸及有觸痛性結(jié)節(jié)或合并有不活動(dòng)囊性腫物，B超檢查證實(shí)有巧克力囊腫，手術(shù)中發(fā)現(xiàn)紫藍(lán)色病灶、粘連等，病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥。根據(jù)美國(guó)生育協(xié)會(huì)修正標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅱ期40例，年齡22～38(31．5±4．5)歲;Ⅲ ～Ⅳ期35例，年齡 23 ～40(33．5 ±3．5)歲。另外選取30例健康體檢者，年齡21～41(33．5±4．5)歲。2組一般情況比較無顯著性差異(P均＞0．05)。

1.2 治療方法 所有患者術(shù)前禁食12 h，術(shù)前3個(gè)月內(nèi)未使用過激素治療，手術(shù)時(shí)采用椎管內(nèi)麻醉，所有患者均實(shí)施保守性手術(shù)，保留子宮和附件，通過腹腔鏡局部切除病灶，分離粘連，修復(fù)組織，盡可能地保留患者的生育能力。

1.3 標(biāo)本采集及檢測(cè) 所有受檢者清晨空腹采取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)IL－6及TNF－α，所有實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，IL－6ELISA試劑盒(FA00049B上海科興生物科技有限公司)，TNF－αELISA試劑盒(WK－SU00308上海瓦蘭生物科技有限公司)，檢驗(yàn)所用的儀器為酶標(biāo)儀(680 Bio Rad)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究的所有數(shù)據(jù)均通過SPSS 17．0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量數(shù)據(jù)采用ˉx±s表示，組間比較采用T檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者與健康體檢人群IL－6及TNF－α的水平 子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者組的IL－6及TNF－α的水平明顯高于對(duì)照組(P均＜0．05)，見表1。

表1 2組血清IL－6及TNF－α水平比較(ˉx±s，ng/L)

2.2 不同分期子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者IL－6及TNF－α的水平 Ⅲ～Ⅳ期患者子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清IL－6及TNF－α的水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P均＜0．05)，見表2。

表2 不同分期子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者IL－6及TNF－α的水平(ˉx±s，ng/L)

2.3 子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者手術(shù)前后血清IL－6及TNF－α的水平 手術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者的血清IL－6及TNF－α的水平明顯低于手術(shù)前(P均＜0．05)，見表3。

表3 手術(shù)前后血清IL－6及TNF－α水平(ˉx±s，ng/L)

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥是指有活性的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外的部位，并種植生長(zhǎng)而產(chǎn)生的病變，其發(fā)病機(jī)制不是很清楚。目前有很多子宮內(nèi)膜異位發(fā)生原因的學(xué)說，主要有“經(jīng)血逆流學(xué)說”、“在位內(nèi)膜決定論”等，前者認(rèn)為逆流的經(jīng)血對(duì)于大多數(shù)婦女來說能通過自身調(diào)節(jié)從而將經(jīng)血里面存在的子宮內(nèi)膜清除，而少數(shù)人群因?yàn)樽陨淼囊恍┰蚧蚱渌饨缫蛩赜绊懽陨碚{(diào)節(jié)功能，因此對(duì)異位的子宮內(nèi)膜無法完全清除，從而導(dǎo)致內(nèi)異癥的發(fā)生;后者則從血管形成的方面闡述了子宮內(nèi)膜異位癥形成的原因，提出血管在疾病發(fā)生中扮演的重要作用，認(rèn)為內(nèi)異癥屬于血管生成依賴性疾病，內(nèi)源性血管生成因子中的刺激因子能刺激逆流并附著在腹膜或其他臟器表面的內(nèi)膜及其周圍組織而形成新生血管，建立并維持新的血管，使異位子宮內(nèi)膜種植存活。臨床上子宮內(nèi)膜異位癥患者常引起不孕，25%～40%的不孕婦女患子宮內(nèi)膜異位癥，而子宮內(nèi)膜異位癥的患者中不孕癥的發(fā)病率為30%～40%，因此子宮內(nèi)膜異位癥是不孕癥的主要發(fā)病原因，而且近年來其發(fā)病率不斷上升，嚴(yán)重影響育齡婦女的生育能力和生活質(zhì)量［1］。

近年來，很多研究表明免疫因素參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，尤其是細(xì)胞因子在不孕癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，機(jī)體免疫功能下降導(dǎo)致其對(duì)于異常內(nèi)膜的監(jiān)視及清除能力降低，黏附分子作用于異常的子宮內(nèi)膜使其定植與子宮內(nèi)膜以外的位置，并且隨著免疫功能紊亂的加重，促進(jìn)免疫細(xì)胞異常生長(zhǎng)并且分泌一些炎癥遞質(zhì)和細(xì)胞因子，作用于自身或者鄰近的細(xì)胞，發(fā)揮增殖、趨化和促分化作用，從而促進(jìn)異位的子宮內(nèi)膜進(jìn)一步的增殖、生長(zhǎng)，加快病情發(fā)展［2］。子宮內(nèi)膜異位癥患者經(jīng)常合并不孕，嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕的原因可能為盆腔粘連及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫而導(dǎo)致的輸卵管功能及排卵功能的損傷造成的，但是輕度的子宮內(nèi)膜異位造成不孕的原因還不是很清楚，可能與機(jī)體免疫反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞因子的變化有關(guān)［3］。

TNF－α是一種由激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的具有多種生物功能的細(xì)胞因子，是機(jī)體免疫的重要保護(hù)遞質(zhì)，能介導(dǎo)和促進(jìn)炎癥還免疫反應(yīng)，參與子宮內(nèi)膜異位癥的慢性炎癥過程，可以增強(qiáng)IL－6、IL－8等炎性因子的表達(dá)［4］，對(duì)于子宮內(nèi)膜異位的病理過程具有促進(jìn)作用，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)異常的子宮內(nèi)膜時(shí)，異位的內(nèi)膜組織作為抗原刺激患者產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腹腔中及外周血中的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多，從而進(jìn)一步增加炎性因子的釋放;同時(shí)TNF－α具有潛在促進(jìn)血管增生的作用［5］，并刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖和促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附;另一方面TNF－α可調(diào)節(jié)卵巢的分泌、卵泡發(fā)育等生殖過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，有助于正常的排卵及幫助維持正常的月經(jīng)周期，TNF－α水平的異常升高可直接導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、不孕等疾病的產(chǎn)生，其與抗精子抗體具有密切的聯(lián)系。

IL－6是一種能作用于多種細(xì)胞從而影響機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，是一種糖蛋白，來源于纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肝細(xì)胞、絨毛膜、羊膜細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞等，參與炎癥反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合，其高表達(dá)能增加盆腔和輸卵管的粘連及纖維化［6－7］。很多臨床研究顯示在子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清中IL－6的水平明顯升高，也有認(rèn)為是子宮內(nèi)膜處于分泌期時(shí)IL－6水平增高，可能與激素水平有關(guān);也有研究顯示子宮內(nèi)膜異位不孕癥患者的IL－6的表達(dá)可以刺激P450芳香酶的表達(dá)［8］，從而增加異位內(nèi)膜的種植，而且卵泡中的表達(dá)也會(huì)增強(qiáng)，從而影響受精卵的分泌和卵泡發(fā)育，誘發(fā)不孕癥。

本研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者組的IL－6及TNF－α的水平明顯高于對(duì)照組，Ⅲ～Ⅳ期患者子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清IL－6及TNF－α的水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，提示IL－6和TNF－α在內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，可能是腹腔液內(nèi)存在大量的TNF－α進(jìn)入血液所致，也可能與子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血單核細(xì)胞活性的增強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。手術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者的血清IL－6及TNF－α的水平明顯低于手術(shù)前(P均＜0．05)，但是還是高于健康對(duì)照組，可以說明血清IL－6及TNF－α的水平是檢測(cè)內(nèi)異癥的敏感性指標(biāo)，這種結(jié)果出現(xiàn)的原因可能是術(shù)后時(shí)間比較短，細(xì)胞因子的水平還沒有完全下降到正常水平，也有可能是異常的子宮內(nèi)膜未清除徹底，因此患者血清的血清IL－6及TNF－α的水平可以作為患者疾病嚴(yán)重程度及治療效果及預(yù)后的重要檢測(cè)指標(biāo)，與以前的研究結(jié)果一致［9－10］。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕的患者血清IL－6及TNF－α較健康人明顯升高，并且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，經(jīng)過手術(shù)治療后患者的血清IL－6及TNF－α水平明顯降低，因此，臨床上對(duì)此類患者檢測(cè)IL－6及TNF－α水平有助于了解疾病的變化、嚴(yán)重程度及治療效果，對(duì)臨床子宮內(nèi)膜異位癥的診斷及治療具有重要意義。

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