人體衰老評(píng)估方法的研究進(jìn)展

高偉健，王征旭

(1解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心原生物治療中心，北京 100700)

世界衛(wèi)生組織2018年“老齡化與健康報(bào)告”中提到2050年估計(jì)≥60歲老齡人有20億，占總?cè)丝跀?shù)的22%，將是2015年老齡人數(shù)的2倍，中國(guó)約有1.2億[1]。人口老齡化使得衰老相關(guān)疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不斷加重，各個(gè)國(guó)家都在為確保社會(huì)制度和醫(yī)療保健體系能夠應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)而做準(zhǔn)備，有關(guān)衰老問題的研究受到前所未有的重視。然而目前研究人員雖然在衰老相關(guān)分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)等方面取得了不少成績(jī)，但衰老的評(píng)估形式卻繁雜多樣，標(biāo)準(zhǔn)各異，給實(shí)施干預(yù)措施帶來(lái)了很大的困難，為此本文綜述了衰老評(píng)估方法以及常用標(biāo)志物的研究進(jìn)展。

1 衰老的評(píng)估方法

衰老的本質(zhì)是退化，表現(xiàn)為機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能衰退，適應(yīng)性和抵抗力下降，包括未出現(xiàn)明顯臨床病變的老年綜合征和衰弱[2]。

1.1 實(shí)足年齡和生物學(xué)年齡

采用實(shí)足年齡判斷人的衰老是約定俗成的做法，但隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，人的生命質(zhì)量不斷改善和提高，使得機(jī)體衰退并不完全與年齡同步，60歲個(gè)體有可能表現(xiàn)出50歲生命征象，因此通過實(shí)足年齡判斷衰老具有片面性和局限性。而生物學(xué)年齡(biological age，BA)是根據(jù)正常人體生理學(xué)和解剖學(xué)發(fā)育狀態(tài)所推算出來(lái)的年齡，能夠反映出人體組織結(jié)構(gòu)和生理功能的實(shí)際衰老程度，根據(jù)實(shí)際衰老程度早期實(shí)施抗衰老和主動(dòng)健康干預(yù)等措施，可延緩整體或者局部組織的衰老進(jìn)程。目前研究人員構(gòu)建了生物學(xué)年齡的不同預(yù)測(cè)模型評(píng)估衰老程度，如He等[3]通過赤字指數(shù)(deficit index, DI)網(wǎng)絡(luò)模型從分子、細(xì)胞、組織、器官以及機(jī)體層面綜合評(píng)估衰老；Zhang等[4]構(gòu)建的公式模型則可反映漢族人群的衰老狀況。但由于每個(gè)研究機(jī)構(gòu)構(gòu)建的生物學(xué)年齡預(yù)測(cè)模型存在差異，因此篩選指標(biāo)也不相同，目前國(guó)內(nèi)外仍缺乏公認(rèn)的生物學(xué)年齡預(yù)測(cè)模型。

1.2 衰弱指數(shù)

衰弱可說明同年齡個(gè)體易出現(xiàn)不良健康結(jié)局[5]，因此作為衰老評(píng)估的一個(gè)重要內(nèi)容反映人體衰老情況，而衰弱指數(shù)(frailty index，F(xiàn)I)是對(duì)人體衰弱狀況的量化評(píng)估，通過建立模型對(duì)老年人的身體狀況打分，最終生成數(shù)值并以此預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)。Mitnitski等[6]通過分析“加拿大健康與衰老研究(Canadian Study of Heath and Aging，CSHA)數(shù)據(jù)庫(kù)”中2 913例老年人的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)健康組和疾病組患者的FI不同。另一項(xiàng)meta分析也顯示FI是老年(包括中青年)人死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，F(xiàn)I較高與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[7]。Schoufour等[8]研究表明FI與老年人(≥50歲)失能相關(guān)。楊磊等[9]通過分析中國(guó)老年人健康長(zhǎng)壽影響因素的縱向調(diào)查數(shù)據(jù)，證實(shí)老年人FI越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，且出生較晚隊(duì)列相比出生早隊(duì)列FI更高，老化程度更高。FI已得到越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外研究人員的認(rèn)可，但FI由于在預(yù)測(cè)和識(shí)別個(gè)體從健康或衰弱初期進(jìn)展到衰弱存在有效性有限等問題[10]，仍需進(jìn)一步研究。

1.3 評(píng)估量表

國(guó)內(nèi)研究人員劉星等[11]從“生物-社會(huì)-心理”等方面進(jìn)行了衰老評(píng)估方法的探索和量表研究，通過對(duì)南昌市1120例>20歲男性進(jìn)行衰老量表評(píng)估，結(jié)果顯示男性生理、心理、社會(huì)維度分值及總分隨年齡增加而上升，且年齡55～60歲和60～65歲組變化更明顯。國(guó)外研究人員多用臨床衰弱量表-7(clinical frailty scale-7，CFS-7)和FRAIL量表(frail scale)評(píng)估老年人衰弱程度，并將量表評(píng)估結(jié)果作為衰老評(píng)估的重要指標(biāo)。研究顯示CFS-7可較好地預(yù)測(cè)高齡患者的1年死亡率[12]。FRAIL量表分值是社區(qū)中老年人失能狀況的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，Kojima等[13]研究發(fā)現(xiàn)，相比健康組(FRAIL量表得分0分)，衰弱組(FRAIL量表得分3～5分)和衰弱初期組(FRAIL量表得分1～2分)日常生活活動(dòng)(activities of daily living，ADL)和(或)工具性日常生活活動(dòng)(instrumental activities of daily living，IADL)失能風(fēng)險(xiǎn)更高。 盡管量表具有簡(jiǎn)便易行、人群接受性好等特點(diǎn)，但現(xiàn)有量表測(cè)評(píng)內(nèi)容各有倚重，不夠全面，部分指標(biāo)的劃分也模糊，因此目前沒有研究人員一致認(rèn)可的信效度高的衰老評(píng)估量表。

2 衰老評(píng)估的常用標(biāo)志物

2.1 炎癥因子

研究表明相比FI，評(píng)估衰老的標(biāo)志物能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)老年人的不良結(jié)局[12]。目前研究人員認(rèn)為炎癥與衰老相關(guān)，炎癥反應(yīng)是生命周期逐漸衰退的關(guān)鍵生理機(jī)制，這一假設(shè)推動(dòng)了炎癥標(biāo)志物與衰老的研究，其中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)研究得較多。研究結(jié)果表明這些細(xì)胞因子水平升高與機(jī)體衰弱相關(guān)[14]。IL-6和TNF-α水平升高與肌肉量減少、握力下降、骨量減少等有關(guān)[10]。血清CRP水平與人體衰弱呈正相關(guān)，Soysal等[14]的研究表明相比健康組，衰弱和衰弱初期組血清IL-6和CRP水平顯著升高。Koh等[15]研究顯示，骨量減少和骨質(zhì)疏松絕經(jīng)女性組血清超敏CRP(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)水平顯著高于健康組。炎癥標(biāo)志物不僅與機(jī)體衰弱相關(guān)，而且與患者不良結(jié)局和合并癥有關(guān)。Fontana等[16]發(fā)現(xiàn)CRP與住院老年患者多維預(yù)后指數(shù)(multidimensional prognostic index，MPI)和死亡率顯著相關(guān)，多因素Cox回歸分析表明CRP可有效預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.48，95%CI1.32～1.65)。

2.2 激素

隨著人體老化，激素水平也會(huì)隨之變化，從而導(dǎo)致相關(guān)系統(tǒng)的生理功能退化。由于機(jī)體衰老的表型變化通常以肌肉骨骼為特征，因此許多研究都集中于對(duì)骨骼和肌肉系統(tǒng)具有特定作用的激素，包括睪酮及其前體脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth facter-1，IGF-1)。

睪酮替代療法已被證明對(duì)衰老機(jī)體有益，可增加肌肉和骨量。DHEA是睪酮和雌激素的前體，DHEA低水平與機(jī)體衰弱風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，補(bǔ)充DHEA可改善肌肉骨骼癥狀[10]。PTH是老年護(hù)理機(jī)構(gòu)中體弱男性和女性發(fā)生跌倒的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[17]。而對(duì)于極度虛弱的患者，PTH水平輕微升高也與全因死亡率相關(guān)[18]。IGF-1是機(jī)體多種組織合成代謝中具有關(guān)鍵作用的一種激素，研究表明IGF-1低水平與衰弱發(fā)生相關(guān)[19]。激素相比其他類型血清標(biāo)志物在診斷和監(jiān)測(cè)衰弱方面具有測(cè)試簡(jiǎn)單、使用廣泛、參數(shù)正常和異常非常明確等優(yōu)勢(shì)，并且可針對(duì)部分檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)治療。

2.3 其他標(biāo)志物

代謝失調(diào)正成為全球醫(yī)療人員日益關(guān)注的問題，最常見的是心血管和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但越來(lái)越多研究已將機(jī)體衰弱確定為代謝性疾病的后遺癥。研究顯示糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)可預(yù)測(cè)衰弱，其水平升高與衰弱發(fā)生增加有關(guān)[20]。氧化指標(biāo)如晚期糖基化終產(chǎn)物、蛋白質(zhì)羰基化合物、氧化脂蛋白和抗氧化劑缺乏等與衰弱相關(guān)[21]。

2.4 新興標(biāo)志物

研究人員在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一組稱為循環(huán)骨祖細(xì)胞(circulating osteoprogenitor cells,COP)的干細(xì)胞樣群體，它們被認(rèn)為是骨髓干細(xì)胞群的替代物[22]。研究表明COP低水平與身體虛弱、失能和軀體表現(xiàn)差相關(guān)(OR=2.65，95%CI2.72～3.15)，并且相比IL-6，它與FI及軀體表現(xiàn)和失能的相關(guān)性更強(qiáng)[23]。核纖層蛋白 A是核纖層的中間纖維，在細(xì)胞的生存、復(fù)制、分化和對(duì)細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)支持中起至關(guān)重要的作用，相比COP，它與衰弱的相關(guān)性較強(qiáng)[23]。

3 生物標(biāo)志物組合

盡管多種生物標(biāo)志物與人體衰老的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，但是目前尚無(wú)公認(rèn)的、敏感性和特異性強(qiáng)的標(biāo)志物用于評(píng)估衰老。因此，有人提出通過組合標(biāo)志物以提高評(píng)估衰老的準(zhǔn)確性。Cardoso等[24]通過文獻(xiàn)檢索初步篩選了與衰老相關(guān)的44種生物標(biāo)志物，然后根據(jù)各標(biāo)志物與“衰老標(biāo)志(hallmarks of aging)”途徑的相關(guān)性和組織分布等情況進(jìn)行綜合評(píng)分，選出得分較高(≥12分，滿分18分)的19種生物標(biāo)志物構(gòu)成核心組合。這些生物標(biāo)志物包括(1)炎癥途徑中的IL-6、C-X-C基序趨化因子配體10(C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10)和C-X3-C基序趨化因子配體1 (C-X3-C motif chemokine ligand 1，CX3CL1)；(2)線粒體與細(xì)胞凋亡途徑中的生長(zhǎng)分化因子-15 (growth differentiation factor-15，GDF-15)、纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域5 (fibronectin type Ⅲ domain containing 5，F(xiàn)NDC5)和波形蛋白(vimentin，VIM)；(3)鈣穩(wěn)態(tài)途徑中的鈣網(wǎng)織蛋白；(4)纖維變性途徑中的血管緊張素原和尿激酶型纖溶酶原激活劑(plasminogen activator, urokinase，PLAU)；(5)神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)元途徑中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和顆粒蛋白(progranulin，PGRN)；(6)細(xì)胞骨架和激素途徑中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21(fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21)、FGF-23和瘦素；(7)其他途徑中的miRNAs、腺苷高半胱氨酸酶(adenosylhomocysteinase，AHCY)和角蛋白18(keratin 18，KRT18)。這些生物標(biāo)志物組合中，miRNAs為研究較熱的生物標(biāo)志物，用于評(píng)估衰老的潛力巨大。Ipson等[25]發(fā)現(xiàn)，相比年輕和體健老年組，衰弱老年組8種miRNA(miR-10a、miR-92a、miR-185、miR-194、miR-326、miR-532、miR-576和miR-760)的表達(dá)均明顯增加。Sanchis-Gomar等[26]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)趨化素、胎球蛋白A、FGF-19和FGF-21組合可較好地預(yù)測(cè)長(zhǎng)壽和老年(AUC>0.94,P<0.001)。目前生物標(biāo)志物組合用于評(píng)估衰老的研究多是meta分析和小樣本研究，未來(lái)還需大樣本、多中心的臨床研究證實(shí)它們?cè)谒ダ显u(píng)估中的作用及意義。

4 展望

總之，人體衰老過程具有復(fù)雜性、綜合性、多因性等特點(diǎn)，早期進(jìn)行衰老評(píng)估是預(yù)防失能和不良結(jié)局的關(guān)鍵，同時(shí)為抗衰老綜合干預(yù)提供依據(jù)?，F(xiàn)有的衰老評(píng)估指標(biāo)雖具有部分合理性，但與衰老的生物學(xué)變化關(guān)聯(lián)并不緊密，并且無(wú)法區(qū)分衰弱、衰弱前期和正常老年人，因此探索敏感、實(shí)用和可靠的生物標(biāo)志物十分必要?；谟?jì)算機(jī)信息技術(shù)和醫(yī)療大數(shù)據(jù)、人工智能等研究進(jìn)展，構(gòu)建衰老相關(guān)評(píng)估系統(tǒng)及平臺(tái)，運(yùn)用衰老評(píng)估模型，綜合生理、心理、社會(huì)、臨床病理等各方面因素，將是未來(lái)衰老評(píng)估研究的重要方向[10,27]。