不同降糖藥對糖皮質(zhì)激素治療糖尿病性耳聾療效影響

陳波 朱常青 孫燕 張浩亮

隨著我國人口老齡化日趨嚴重，老年人的聽力問題越來越突出。盡管老年病的康復(fù)日益受到重視，但老年性耳聾仍為嚴重影響老年人生活質(zhì)量的一道難題。糖尿病是加重老年耳聾的重要因素，隨著對糖尿病的廣泛重視和深入研究，糖尿病致聽力損害逐漸引起社會的關(guān)注。國外研究表明，美國每年新增突發(fā)性耳聾患者4萬～5萬例[1]，其中16%的突聾患者合并2型糖尿病，每年糖尿病聽力下降的發(fā)生率為33.3%[2]。突發(fā)性耳聾(sudden hearing loss，SHL)是指突然發(fā)生的（數(shù)分鐘至3d）原因不明的感音神經(jīng)性聽力下降，至少有2個頻率聽力下降20dB以上，伴有眩暈、耳鳴等[3]。突聾病因眾多，僅10%能找到明確病因，主要傾向于病毒感染、微循環(huán)紊亂、免疫因素等。糖尿病由于存在血液高凝狀態(tài)、微血管病變，突聾發(fā)生率較高，可能與內(nèi)耳毛細胞損傷、螺旋韌帶供血障礙、血管紋功能障礙、耳蝸動脈或蝸軸螺旋動脈血管栓塞或血栓形成有關(guān)[4]。目前糖皮質(zhì)激素是治療糖尿病性耳聾的主要方法，有全身和局部用藥兩種方式，由于鼓室局部注射激素技術(shù)還不很成熟，可出現(xiàn)耳鳴、疼痛、中耳感染、耳膜破裂等不良反應(yīng)，國內(nèi)外將此列為二線用藥，仍首選全身激素治療。但全身激素治療易致血糖升高,嚴重影響耳聾恢復(fù)，需及時降糖治療，究竟選用胰島素還是口服藥降糖效果更佳，是臨床工作者面對的主要問題。因此本研究通過探討不同降糖藥對糖皮質(zhì)激素治療糖尿病性耳聾療效的影響，旨在臨床上為內(nèi)分泌科及耳鼻咽喉科的糖尿病性耳聾患者選擇最佳降糖藥，從而及早控制血糖，盡快促進聽力恢復(fù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本試驗為開放、隨機對照的臨床研究，研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會的批準。選擇2010年5月～2012年5月在廣州市第十二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科和耳鼻喉科住院的糖尿病性耳聾患者40例，隨機分成胰島素組和口服降糖藥對照組，各20例，經(jīng)耳科相關(guān)檢查，排除外耳及中耳道疾病，符合中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學會2005年（濟南）耳聾的診斷標準[3]。所有患者檢查血糖、糖化血紅蛋白，確診為2型糖尿?。ǚ现腥A醫(yī)學會糖尿病學會2010年2型糖尿病診斷標準）[5]。胰島素組20例(男9例，女 11 例)，平均年齡(53.3±8.8)歲，平均病程(18.0±5.0)d。對照組20例(男11例，女9例)，平均年齡(51.0±7.4)歲，平均病程(17.0±3.0)d。30例患者伴耳鳴，28例(70.0%)表現(xiàn)為單側(cè)突發(fā)性耳聾，12例(30.0%)為雙側(cè)耳聾，電測聽檢查全部為感音神經(jīng)性耳聾，9例(22.5%)為混合性耳聾。2組患者性別構(gòu)成、年齡、病程等比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 (1)確診2型糖尿病，年齡在38～70周歲，性別不限。(2)單側(cè)或雙側(cè)突然發(fā)生的聽力下降(數(shù)分鐘～3d以內(nèi))，未接受任何針對耳聾的治療。(3)沒有激素、前列地爾等藥物使用禁忌證，明確告知激素全身應(yīng)用可能的不良反應(yīng)以及激素作為首選治療的原因。(4)妊娠期婦女禁選。(5)除外中耳病變、梅尼埃病、聽神經(jīng)瘤和大前庭水管綜合征、長期噪聲接觸史、耳毒性藥物應(yīng)用史、肝腎功能不全、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等。(6)患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方案 嚴格糖尿病營養(yǎng)飲食治療，2組均以快速血糖儀監(jiān)測每天三餐前30min、餐后2h及晚睡前共7次指尖微量血糖，共14d。胰島素組使用胰島素泵（美國美敦力公司712型）控制血糖，根據(jù)血糖值調(diào)整胰島素（門冬胰島素，即諾和銳，丹麥諾和諾德公司，DP50447）的用量，對照組選擇瑞格列奈（諾和龍，丹麥諾和諾德公司，CR71625）2mg、阿卡波糖（拜糖平，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，BJ15770）50mg、二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，1001093）500mg,2～3次/d，每次1片控制血糖，目標為空腹血糖<6.0mmol／L，餐后2h血糖<8.0mmol／L。2組同時給予糖皮質(zhì)激素（入院后予地塞米松注射液（湖北天藥藥業(yè)有限公司，51004011）10mg靜脈滴注3d，再改服潑尼松片（天津天藥藥業(yè)有限公司，1005321）30mg頓服，1次/d，2周后逐漸減量，2個月后停藥），靜脈滴注銀杏達莫注射液（山西普德藥業(yè)有限公司，3100183）20mL擴張血管、前列地爾注射液（凱時，北京泰德制藥有限公司，2310A）20μg改善微循環(huán)、甲鈷胺注射液（彌可保，日本衛(wèi)材株式會社，100867A）500μg營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療，均1次/d，于治療后7d、14d行純音聽閾均值(PTA)測定并療效評估。

1.3.2 臨床檢查 患者均予下述檢查。聽力學檢查：(1)純音測聽(就診時、治療后7、14d)：采用丹麥產(chǎn)MADSEN ORBTER 922型臨床聽力計在隔聲屏蔽室內(nèi)進行純音測聽檢查，分別檢測0.25、0.5、1.0、2.0、4.0和8.0kHz頻率的聽閾之和均值為準。聽力減退標準參照WHO聽力損傷分級法(1980年)及Beauchamp分級標準(1977年)，擬定語言頻率(0.5、1.0和2.0kHz)聽閾平均值>25dB及8.0kHz≥40dB列為聽力減退[6]。(2)聲導(dǎo)抗(聲阻抗儀為德國Madsen 公司產(chǎn))、耳聲發(fā)射(DPOAE)、聽覺腦干反應(yīng)（ABR）。伴有耳鳴患者可行耳鳴匹配檢查。有眩暈癥狀者行前庭功能檢查。(3)冷熱試驗和變位性眼震檢查為必做項目，姿勢描記圖(靜態(tài))和前庭誘發(fā)的肌源性電位檢查為選做項目。其他檢查：必要時可行顳骨高分辨CT或內(nèi)聽道MR檢查，排除中耳炎、內(nèi)耳畸形、內(nèi)聽道腫瘤等。治療前均檢查血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能、凝血功能。

1.4 療效分級判定標準 根據(jù)WHO標準[7]，聽力損失26～40dB、41～55dB、56～70dB、71～90dB 和>91dB依次為輕度聾、中度聾、中重度聾、重度聾和極重度聾。(1)痊愈：受損頻率聽閾恢復(fù)至正常。(2)顯效：受損頻率平均聽力提高30dB以上。(3)有效：受損頻率平均聽力提高15～30dB。(4)無效：受損頻率平均聽力改善不足15dB。(5)總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))／總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗和秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組病例發(fā)病時聽力障礙分級情況 2組SHL發(fā)病時聽力情況，采用兩獨立樣本的非參數(shù)秩和檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.059)，2組發(fā)病時聽力受損差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。

2.2 療效及不良反應(yīng)比較 胰島素組的總有效率為95%，顯著高于對照組的80%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.53，P<0.05)。2組均未出現(xiàn)與激素有關(guān)不良反應(yīng)（見表2）。

2.3 不同時間患者純音聽閾均值(PTA)的變化 2組在治療后7、14d各進行1次聽閾復(fù)查，治療前2組PTA差異無統(tǒng)計學意義，治療后7及14d2組PTA差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表 3)。

表1 糖尿病性耳聾入院時聽力障礙分級情況（n）

表2 2組糖尿病性耳聾患者療效比較（n）

表3 2組糖尿病性耳聾患者治療過程中純音聽閾均值(PTA)的變化(dB)

3 討論

SHL是自1857年提出至今發(fā)病原因不明的感音神經(jīng)性耳聾，目前發(fā)現(xiàn)病變位于耳蝸螺旋器的毛細胞、聽神經(jīng)傳導(dǎo)通路或腦皮層各級聽中樞，對聲音的感受與神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)發(fā)生障礙，引起聽力下降[8],糖尿病性耳聾多為緩慢的、漸進性、兩側(cè)對稱性，分為耳蝸性、蝸后性耳聾，以高頻聽力下降為主，偶以突聾的形式出現(xiàn)，可伴有耳鳴、眩暈等癥。雖45%～65%的患者有自愈傾向[9]，但該病起病急，進展快，一旦發(fā)生應(yīng)盡早治療，如果診斷治療不及時或不適當，易造成永久性耳聾。

現(xiàn)在認為SHL的可能病因包括病毒感染、循環(huán)障礙、膜迷路破裂及自身免疫反應(yīng)等[10]。糖尿病誘發(fā)SHL的機制尚不清楚，可能與高血糖、高血脂有關(guān)，當前有3種觀點：(1)糖尿病導(dǎo)致內(nèi)耳微血管病變：Orita等[11]認為內(nèi)耳微血管病變致血栓形成，內(nèi)耳局部缺血而影響聽力。Fukushima等[12]對13例生前患糖尿病的26具顳骨進行病理研究，發(fā)現(xiàn)耳蝸基底膜及血管紋血管管壁增厚，甚至血管完全閉塞。1978年，Costa 0A通過動物實驗證明糖尿病的血管膜厚度是普通動物的10～20倍，內(nèi)耳血流的急劇下降，導(dǎo)致感音神經(jīng)性SHL[2]。有研究表明，伴高血壓、糖尿病的老年人容易大腦微血管病變，引起慢性聽力減退[13]。(2)糖尿病導(dǎo)致內(nèi)耳微循環(huán)粘滯度升高：Garcia Callejo等[14]認為高粘滯綜合征是糖尿病誘發(fā)SHL的主要原因，伴糖尿病SHL患者全血黏度及紅細胞粘附性都明顯高于對照組，其紅細胞濾過率及變形性低于對照組。(3)糖尿病引起內(nèi)耳代謝紊亂，導(dǎo)致螺旋神經(jīng)節(jié)、毛細胞及膜迷路的損害，影響聽力[15]。糖尿病誘發(fā)SHL是由上述原因綜合作用所致。

目前臨床上公認SHL是一種自身免疫性疾病[16]。趙麗萍等[17]研究發(fā)現(xiàn)SHL患者血清中內(nèi)耳自身抗體陽性，表現(xiàn)雙耳不對稱性聽力下降，說明與內(nèi)耳免疫機制異常有關(guān)。Rarey等[18]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)耳存在糖皮質(zhì)激素受體，以耳蝸為甚，激素主要通過該受體對內(nèi)耳起到抗炎、消除水腫、改善血液循環(huán)、增強免疫抑制的作用。在國外許多研究也證實激素治療的有效性[19]。德國2004年[20]、美國2012年[21]制定的突發(fā)性聾指南均將口服糖皮質(zhì)激素作為首選治療。目前普遍認為糖皮質(zhì)激素是治療SHL較為理想的藥物。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療SHL具體機制，可能通過以下途徑發(fā)揮作用：激素可提高谷胱甘肽的濃度，抑制炎性細胞因子及調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，抑制一氧化氮合酶mRNA和活性氮介質(zhì)的釋放[22]進而發(fā)揮抗氧化作用；亦有研究認為，激素可能通過影響細胞增殖和凋亡通路中的效應(yīng)分子發(fā)揮其抗凋亡作用，維持細胞數(shù)量的穩(wěn)態(tài)[23]?？傊に赝ㄟ^抗炎和免疫抑制，影響內(nèi)耳的蛋白質(zhì)、水、離子代謝和血流供應(yīng)來調(diào)節(jié)內(nèi)耳的內(nèi)環(huán)境平衡，進而改善聽力。

Fukui等[2]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病突聾患者聽力損失更嚴重，使用糖皮質(zhì)激素血糖升高明顯,需要胰島素控制。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用激素血糖升高顯著，與Fukui等研究結(jié)果相似，但與口服降糖藥組相比，胰島素組血糖很快控制正常，總有效率為95%，明顯高于對照組的80%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），胰島素組總體療效優(yōu)于對照組。本研究結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素是治療糖尿病性耳聾的有效方法，及早聯(lián)合正規(guī)應(yīng)用胰島素有益于耳聾患者聽力恢復(fù)。但在本研究中仍有少部分患者療效較差，尤其是極重度以上突發(fā)性聾的患者預(yù)后更差，這與Moskowitz等的研究結(jié)果一致，考慮可能為患者糖尿病病程較長，耳蝸毛細胞損傷嚴重，或聽神經(jīng)脫髓鞘病變不可逆所致。本研究還發(fā)現(xiàn)耳聾起病時間長短對其預(yù)后非常重要,1～2周內(nèi)獲得治療預(yù)后較好,超過1個月聽力很難恢復(fù)，所以我們提倡在盡短時間內(nèi)診治,以提高糖尿病耳聾治療的效果。盡管地塞米松療效顯著，但潑尼松龍療效是否更強，有待我們以后進一步研究探討。

綜上所述，2型糖尿病是SHL的重要誘因之一，糖尿病合并SHL患者的預(yù)后較差，盡管全身激素治療只有35%～89%的恢復(fù)率，但無論是單獨給藥還是聯(lián)合其他藥物,糖皮質(zhì)激素仍然被普遍認為是糖尿病性耳聾的首選藥物。在本研究中發(fā)現(xiàn)正規(guī)使用胰島素比口服降糖藥可以更快對抗激素所致血糖升高，更好促進耳聾恢復(fù)，因此我們在臨床上應(yīng)及早大力推廣胰島素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療糖尿病性耳聾。

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