參芪扶正注射液治療非小細(xì)胞肺癌輔助化療后（氣虛型）癌性乏力的臨床研究

鄒銀水 周用 周亞娜

癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CFR)是癌癥患者的常見癥狀，也是接受化療、放療、免疫治療等抗腫瘤治療的常見不良反應(yīng)之一。近年來已成為國內(nèi)外學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)。很多的研究提示，有60%甚至更大比例的癌癥患者會(huì)發(fā)生乏力[1]。CRF癌性乏力的患者通常表現(xiàn)為覺得自己很疲乏、勞累。表現(xiàn)為持續(xù)存在，使患者的體力明顯下降，并進(jìn)而對(duì)其精神產(chǎn)生嚴(yán)重的不良刺激[2]。這一癥狀可能在抗腫瘤治療結(jié)束后數(shù)月甚至數(shù)年持續(xù)存在。癌癥已治愈的部分患者，乏力癥狀依然可能持續(xù)存在。這些癌癥已治愈患者的慢性乏力癥狀，臨床很容易被忽視。Forlenza等追蹤隨訪癌癥患者抗腫瘤治療后乏力癥狀的持續(xù)狀況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗癌治療后乏力癥狀持續(xù)6個(gè)月以上者，在肺癌、前列腺癌患者中較為常見[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于CRF尚無特效治療藥物，我國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥強(qiáng)調(diào)辨證論治的觀點(diǎn)，對(duì)CRF治療的思路與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不盡相同。本研究旨在觀察在辨證論治指導(dǎo)下運(yùn)用參芪扶正注射液對(duì)于非小細(xì)胞肺癌化療后CRF的作用，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來源 選取2012年6月～2013年6月湖北省中醫(yī)院腫瘤科收治的符合條件的Ⅱ～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者84例。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，病理分期Ⅱ～ⅢA期(2009年UICC肺癌分期)；(2)術(shù)后已完成4周期含鉑類的2藥聯(lián)合輔助化療；(3)末次化療結(jié)束2周或3周時(shí)根據(jù)BFI評(píng)估，均合并不同程度的乏力；(4)ECOG評(píng)分＜2分；(5)血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查正常；(6)參芪扶正注射液及安慰劑治療開始時(shí)以及結(jié)束時(shí)頭部MRI、胸部CT、腹部超聲、全身骨ECT檢查均無局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(7)中醫(yī)辨證屬氣虛證。

1.1.3 中醫(yī)辯證方法 診斷標(biāo)準(zhǔn)遵照我國衛(wèi)生部制定的2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》之“中藥新藥治療氣虛證臨床研究指導(dǎo)原則”[4]。標(biāo)準(zhǔn)如下：主癥：氣短、乏力、神疲、脈虛。次癥：自汗、懶言、舌淡。具備2項(xiàng)主證及1項(xiàng)次癥即可診斷。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)ECOG評(píng)分≥2分；(2)合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。?3)交流障礙；(4)合并以下7種乏力影響因素之一種或數(shù)種者：疼痛、抑郁、睡眠障礙、貧血、營養(yǎng)變化、適應(yīng)能力下降和合并癥。

1.1.5 資料對(duì)比 患者年齡42～71歲，平均（56.5±9.6）歲，其中男43例，女41例。2組患者在性別、年齡、ECOG評(píng)分、期別、病理類型（P＞0.05，見表1）及乏力程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

1.2 治療方法 自末次化療結(jié)束3周時(shí)開始治療。治療組予以一般性干預(yù)處理，包括適量運(yùn)動(dòng)、教育及認(rèn)知行為。并在此基礎(chǔ)上采用參芪扶正注射液250mL靜脈滴注，qd，1～21d。對(duì)照組僅組予以一般性干預(yù)處理。

1.3 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療前（末次化療結(jié)束3周時(shí)）的BFI評(píng)估值。并比較治療第1周、治療第2周、治療第3周BFI的評(píng)分變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)BFI評(píng)分判斷患者的乏力程度，由輕到重分為0～10分。不良反應(yīng)按2010通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)CTCAE v4.0最新版進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示，各組治療前后比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；2組間率的比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者一般資料比較（n）

2 結(jié)果

治療前,將治療組和對(duì)照組的BFI評(píng)分進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療1周時(shí)將治療組治療前BFI評(píng)分和本組治療后BFI評(píng)分進(jìn)行比較，并將對(duì)照組治療前的BFI評(píng)分和本組治療后的BFI評(píng)分進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 治療1周時(shí)乏力評(píng)分比較

治療2周時(shí)，將治療組患者治療前的BFI評(píng)分和本組患者治療后的BFI評(píng)分進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組雖然治療后的評(píng)分較治療前改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表 3）。

表3 2組患者治療2周時(shí)的乏力評(píng)分比較

治療3周時(shí)的結(jié)果與治療2周時(shí)相似。將治療組患者治療前的BFI評(píng)分和本組患者治療后的BFI評(píng)分進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組雖然治療后的評(píng)分較治療前改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表4）。

表4 2組患者治療3周時(shí)乏力評(píng)分比較

另外，僅治療組有1例患者Ⅰ度出血，表現(xiàn)為胸部皮膚少許瘀點(diǎn)，檢查血小板及凝血功能均為正常，繼續(xù)用藥，3d后瘀點(diǎn)消失。未發(fā)生其他不良反應(yīng)。

3 討論

癌癥患者常常合并有7種乏力相關(guān)因素，分別是疼痛、抑郁、睡眠障礙、貧血、營養(yǎng)變化、活動(dòng)水平下降和合并癥[5]。CRF目前尚無特效治療藥物，有效的治療措施有3種：(1)針對(duì)可治療的乏力相關(guān)因素進(jìn)行治療；(2)一般性干預(yù)處理；(3)特殊干預(yù)措施。如果患者存在疼痛、抑郁、貧血等相關(guān)因素，則正規(guī)的止痛、抗抑郁、EPO治療等往往能較好的緩解乏力。一般性的干預(yù)措施也是治療CRF的一種重要方法，它主要包括適量運(yùn)動(dòng)、教育以及認(rèn)知行為的介入。如果患者不存在以上乏力相關(guān)因素或者原本存在但現(xiàn)在已經(jīng)糾正，而且經(jīng)過適量運(yùn)動(dòng)、教育以及認(rèn)知行為等一般性干預(yù)措施治療，其乏力癥狀仍然得不到改善，此時(shí)可以考慮進(jìn)行CRF的藥物治療。

目前，具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療CRF的藥物主要有中樞興奮劑長效哌甲酯[6]、激素地塞米松[7]及花旗參[8]。另外輔酶Q10、左卡尼汀、瓜拉那等其他藥物，都還處于探索研究階段。

在中醫(yī)方面，有學(xué)者對(duì)乏力的中醫(yī)病機(jī)、分子機(jī)制乃至臨床療效都進(jìn)行了研究。如申維璽等，提出乏力的中醫(yī)辨證屬于氣虛證范疇。提出并初步驗(yàn)證了CRF的本質(zhì)和發(fā)病機(jī)制是TGF-β1、TNF-α等細(xì)胞因子的基因表達(dá)水平增高[9-10]。基于以上認(rèn)識(shí)，有學(xué)者發(fā)表了一些關(guān)于運(yùn)用益氣中藥治療CRF的報(bào)道。王萍等報(bào)道，艾迪注射液可以改善Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌患者放化療期間的CRF程度，并能有效降低Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、口腔黏膜炎及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。陳越等報(bào)道溫潛法（補(bǔ)氣、溫陽、益精、潛鎮(zhèn)）可改善癌癥相關(guān)性乏力患者的睡眠障礙及乏力情況，而聯(lián)合適量運(yùn)動(dòng)則更能提高其療效。于碩等通過研究認(rèn)為：腎上腺皮質(zhì)的功能狀態(tài)在CRF的發(fā)病機(jī)制中起著一定的作用，而參芪扶正注射液則能通過改善腎上腺皮質(zhì)的功能狀態(tài)而對(duì)CRF具有一定的治療作用。

然而，根據(jù)傳統(tǒng)的中醫(yī)理論，乏力的病機(jī)未必全是氣虛?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出了“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”的著名觀點(diǎn)。以此類推，任何一個(gè)臨床癥狀的中醫(yī)病機(jī)都不是唯一的。乏力癥狀多見于氣虛的患者，但血虛、陰虛、陽虛、寒濕困脾、濕熱困脾等病機(jī)均可導(dǎo)致乏力。故本研究將其他病機(jī)類型的CRF患者進(jìn)行了排除，從而保證了療效。參芪扶正注射液的成分主要為黨參、黃芪。黨參善能補(bǔ)中益氣，健脾益肺。黃芪善能補(bǔ)氣固表、利尿托毒。體外研究表明，黨參具有抗腫瘤活性，對(duì)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移具有抑制作用，可提高免疫功能。黃芪含黃芪多糖、皂苷類、黃酮類和氨基酸等多種成分，可保護(hù)骨髓功能、促進(jìn)造血、提高T細(xì)胞的免疫活性，且對(duì)人體免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用。本臨床研究中，在治療第2周及第3周時(shí)，治療組的乏力改善狀況顯著優(yōu)于對(duì)照組，且無嚴(yán)重并發(fā)癥，證明參芪扶正注射液可以明顯改善Ⅱ～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者化療后的氣虛型CRF癥狀，并且安全可靠，值得進(jìn)一步研究和推廣。

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