奧美拉唑、泮托拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“遄饔玫挠绊?/h1>
2014-09-21 00:36:24周莊魯一
中國醫(yī)藥指南 2014年34期
周 莊 魯 一
（1 河南省職工醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450002；2 開封市中心醫(yī)院藥劑科，河南 開封 475000）
冠心?。╟oronary artery disease，CAD）是一種危害健康的臨床常見病，而氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療已成為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。但長期服用最常見不良反應(yīng)即為胃腸道反應(yīng)，引起惡心，嘔吐等上腹部不適，大劑量應(yīng)用可引起胃黏膜損傷及無痛性胃出血[2]。因此，加用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）以減少胃潰瘍和胃出血的風(fēng)險(xiǎn)似乎已成為臨床常規(guī)[3]。但有研究表明，PPI會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，我們研究了接受PCI手術(shù)的185例患者，觀察PCI術(shù)后氯吡格雷和阿司匹林常規(guī)治療中加用奧美拉唑或泮托拉唑是否會(huì)對氯吡格雷抗血小板作用產(chǎn)生影響。
1 對象與方法
1.1 研究對象：選擇2012年6月至2013年6月在我院診斷為急性冠脈綜合征（acute coronary sydrome，ACS）并接受了PCI手術(shù)的患者185例，年齡45～65歲，其中男性113例，女性72例。所有納入患者無其他重癥疾病，凝血功能正常。排除以下情況：①對氯吡格雷、阿司匹林、奧美拉唑和泮托拉唑有過敏者；②消化道潰瘍患者；③近1個(gè)月有感染，自身免疫性疾病，血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤等；④高血壓患者及肝腎功能不全者。
1.2 分組及給藥方法：122例患者隨機(jī)分為三組，其中對照組57例，奧美拉唑組65例，泮托拉唑組63。三組均于術(shù)前給予300 mg氯吡格雷，100 mg阿司匹林，術(shù)后對照組給予氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，奧美拉唑組在此基礎(chǔ)上加用奧美拉唑20 mg/d，泮托拉唑組加用泮托拉唑40 mg/d，連用1周。試驗(yàn)方案經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對此知情同意。
1.3 儀器與試劑：波立維（硫酸氫氯吡格雷）：賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司；拜阿司匹靈（阿司匹林腸溶片）：德國拜耳公司；奧克（奧美拉唑腸溶膠囊）：常州四藥制藥有限公司；泮立蘇（泮托拉唑鈉腸溶膠囊）：杭州中美華東制藥有限公司；血小板聚集儀：美國Chronolog公司；二磷酸腺苷（ADP）：美國Sigma公司。
1.4 血小板聚集率的測定方法：患者于術(shù)后第8天空腹采血5 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管中。1 h內(nèi)采用全血電阻法（whole blood-impedance based platelet aggregation，WBA）進(jìn)行測量。將血小板聚集儀預(yù)熱至37 ℃，加入樣品和生理鹽水，鎳芯攪拌后插入鉑絲電極，調(diào)零定標(biāo)，調(diào)整好基線后，加入誘導(dǎo)劑ADP 10 μmol/L，最后儀器根據(jù)電極之間電流及電阻（Ω）的變化描繪出聚集曲線并記錄下最大聚集率[5]。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有資料采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
2 結(jié) 果
三組的血小板阻抗變化見表1，對照組與奧美拉唑組血小板阻抗有顯著性差異，P＜0.05，對照組與泮托拉唑組的血小板阻抗變化無顯著性差異，P≥0.05。
表1 三組血小板阻抗的變化值（±s）
表1 三組血小板阻抗的變化值（±s）
分組 奧美拉唑組(n=65)泮托拉唑組(n=63)對照組(n=57)血小板阻抗變化(Ω) 10.17±1.69 8.68±2.23 7.52±0.46
3 討 論
全血電阻法（WBA）是指使用全血血小板聚集儀，通過記錄浸泡于血液電極間的微小電流或電阻變化而形成的聚集曲線，來觀察體外血小板的聚集變化，記錄最大聚集率，以評價(jià)血小板功能[6]。WBA法使用全血，無需離心等處理過程，更能反映生理?xiàng)l件下血小板的功能狀態(tài)。
氯吡格雷是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞P450酶系代謝成有活性的物質(zhì)發(fā)揮藥效，其中CYP2C19 在氯吡格雷的活化中有重要作用[7]。PPI是一種氫離子ATP酶（H/K-ATP），在肝臟不同程度地通過細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)代謝，主要由CYP2C19、CYP3A4介導(dǎo)。多數(shù)研究認(rèn)為PPI對氯吡格雷抗血小板作用的削弱效應(yīng)可能主要源于對CYP2C19的競爭性抑制。但不同PPI對CYP2C19的依賴性不同，本研究也顯示，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“遄饔糜绊懜鼜?qiáng)，可能與奧美拉唑在代謝中更依賴于CYP2C19有關(guān)，提示更有可能誘發(fā)CPI術(shù)后患者心血管不良事件。對于PPI加重心血管不良事件的機(jī)制研究，國外的報(bào)道較多：不同的PPI藥物結(jié)構(gòu)和代謝特點(diǎn)不同，對CYP2C19的依賴性也不同，另外CYP2C19基因的多態(tài)性等也都可能是影響氯吡格雷代謝激活的影響因素。
綜上所述，PCI術(shù)后采用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療的患者，短期內(nèi)可選用對CYP2C19依賴性更弱的泮托拉唑來減少胃出血發(fā)生的概率。
[1] Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2005,352(12):1179-1189.
[2] Cryer B.Management of patients with high gastrointestinal risk on antiplatelet therapy [J].Gastroenterol Clin North Am,2009,38(2):289-303.
[3] 曹月娟,許靜,王佩顯,等.質(zhì)子泵抑制劑防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后上消化道出血的療效觀察[J].臨床心血管病雜志,2010,26(8): 600-601.
[4] HoPM,MaddoxTM,wang L,et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute conary syndrome[J].JAMA,2009,301(9):937-944.
[5] 張紅博.全血電阻法和比濁法檢測血小板聚集率方法學(xué)的比較[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2009.
[6] Seyfert UT,Haubelt H,Vogt A,et al.Variables influencing Multiplate whole blood impedance platelet aggregometry and turbidimetric platelet aggregation in healthy individuals[J].Platelets,2007,18(3):199-206.
周 莊 魯 一
（1 河南省職工醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450002；2 開封市中心醫(yī)院藥劑科，河南 開封 475000）
冠心?。╟oronary artery disease，CAD）是一種危害健康的臨床常見病，而氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療已成為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。但長期服用最常見不良反應(yīng)即為胃腸道反應(yīng)，引起惡心，嘔吐等上腹部不適，大劑量應(yīng)用可引起胃黏膜損傷及無痛性胃出血[2]。因此，加用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）以減少胃潰瘍和胃出血的風(fēng)險(xiǎn)似乎已成為臨床常規(guī)[3]。但有研究表明，PPI會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，我們研究了接受PCI手術(shù)的185例患者，觀察PCI術(shù)后氯吡格雷和阿司匹林常規(guī)治療中加用奧美拉唑或泮托拉唑是否會(huì)對氯吡格雷抗血小板作用產(chǎn)生影響。
1 對象與方法
1.1 研究對象：選擇2012年6月至2013年6月在我院診斷為急性冠脈綜合征（acute coronary sydrome，ACS）并接受了PCI手術(shù)的患者185例，年齡45～65歲，其中男性113例，女性72例。所有納入患者無其他重癥疾病，凝血功能正常。排除以下情況：①對氯吡格雷、阿司匹林、奧美拉唑和泮托拉唑有過敏者；②消化道潰瘍患者；③近1個(gè)月有感染，自身免疫性疾病，血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤等；④高血壓患者及肝腎功能不全者。
1.2 分組及給藥方法：122例患者隨機(jī)分為三組，其中對照組57例，奧美拉唑組65例，泮托拉唑組63。三組均于術(shù)前給予300 mg氯吡格雷，100 mg阿司匹林，術(shù)后對照組給予氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，奧美拉唑組在此基礎(chǔ)上加用奧美拉唑20 mg/d，泮托拉唑組加用泮托拉唑40 mg/d，連用1周。試驗(yàn)方案經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對此知情同意。
1.3 儀器與試劑：波立維（硫酸氫氯吡格雷）：賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司；拜阿司匹靈（阿司匹林腸溶片）：德國拜耳公司；奧克（奧美拉唑腸溶膠囊）：常州四藥制藥有限公司；泮立蘇（泮托拉唑鈉腸溶膠囊）：杭州中美華東制藥有限公司；血小板聚集儀：美國Chronolog公司；二磷酸腺苷（ADP）：美國Sigma公司。
1.4 血小板聚集率的測定方法：患者于術(shù)后第8天空腹采血5 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管中。1 h內(nèi)采用全血電阻法（whole blood-impedance based platelet aggregation，WBA）進(jìn)行測量。將血小板聚集儀預(yù)熱至37 ℃，加入樣品和生理鹽水，鎳芯攪拌后插入鉑絲電極，調(diào)零定標(biāo)，調(diào)整好基線后，加入誘導(dǎo)劑ADP 10 μmol/L，最后儀器根據(jù)電極之間電流及電阻（Ω）的變化描繪出聚集曲線并記錄下最大聚集率[5]。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有資料采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
2 結(jié) 果
三組的血小板阻抗變化見表1，對照組與奧美拉唑組血小板阻抗有顯著性差異，P＜0.05，對照組與泮托拉唑組的血小板阻抗變化無顯著性差異，P≥0.05。
表1 三組血小板阻抗的變化值（±s）
表1 三組血小板阻抗的變化值（±s）
分組 奧美拉唑組(n=65)泮托拉唑組(n=63)對照組(n=57)血小板阻抗變化(Ω) 10.17±1.69 8.68±2.23 7.52±0.46
3 討 論
全血電阻法（WBA）是指使用全血血小板聚集儀，通過記錄浸泡于血液電極間的微小電流或電阻變化而形成的聚集曲線，來觀察體外血小板的聚集變化，記錄最大聚集率，以評價(jià)血小板功能[6]。WBA法使用全血，無需離心等處理過程，更能反映生理?xiàng)l件下血小板的功能狀態(tài)。
氯吡格雷是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞P450酶系代謝成有活性的物質(zhì)發(fā)揮藥效，其中CYP2C19 在氯吡格雷的活化中有重要作用[7]。PPI是一種氫離子ATP酶（H/K-ATP），在肝臟不同程度地通過細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)代謝，主要由CYP2C19、CYP3A4介導(dǎo)。多數(shù)研究認(rèn)為PPI對氯吡格雷抗血小板作用的削弱效應(yīng)可能主要源于對CYP2C19的競爭性抑制。但不同PPI對CYP2C19的依賴性不同，本研究也顯示，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“遄饔糜绊懜鼜?qiáng)，可能與奧美拉唑在代謝中更依賴于CYP2C19有關(guān)，提示更有可能誘發(fā)CPI術(shù)后患者心血管不良事件。對于PPI加重心血管不良事件的機(jī)制研究，國外的報(bào)道較多：不同的PPI藥物結(jié)構(gòu)和代謝特點(diǎn)不同，對CYP2C19的依賴性也不同，另外CYP2C19基因的多態(tài)性等也都可能是影響氯吡格雷代謝激活的影響因素。
綜上所述，PCI術(shù)后采用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療的患者，短期內(nèi)可選用對CYP2C19依賴性更弱的泮托拉唑來減少胃出血發(fā)生的概率。
[1] Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2005,352(12):1179-1189.
[2] Cryer B.Management of patients with high gastrointestinal risk on antiplatelet therapy [J].Gastroenterol Clin North Am,2009,38(2):289-303.
[3] 曹月娟,許靜,王佩顯,等.質(zhì)子泵抑制劑防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后上消化道出血的療效觀察[J].臨床心血管病雜志,2010,26(8): 600-601.
[4] HoPM,MaddoxTM,wang L,et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute conary syndrome[J].JAMA,2009,301(9):937-944.
[5] 張紅博.全血電阻法和比濁法檢測血小板聚集率方法學(xué)的比較[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2009.
[6] Seyfert UT,Haubelt H,Vogt A,et al.Variables influencing Multiplate whole blood impedance platelet aggregometry and turbidimetric platelet aggregation in healthy individuals[J].Platelets,2007,18(3):199-206.
