氟脲苷+更生霉素+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿作為初始方案治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的評(píng)價(jià)

王 濤，馮鳳芝，向 陽(yáng)，萬(wàn)希潤(rùn)，任 彤

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

氟脲苷+更生霉素+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿作為初始方案治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的評(píng)價(jià)

王 濤，馮鳳芝，向 陽(yáng)，萬(wàn)希潤(rùn)，任 彤

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

目的評(píng)價(jià)氟脲苷+放線菌素D+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿 (FAEV)化療方案作為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 (GTN)初始治療的療效。方法回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院2004年1月至2009年12月間采用FAEV方案初始治療的38例GTN患者的臨床資料，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 (FIGO)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng) (2000年)評(píng)分為1～17分 (中位數(shù)為8分)，所有患者均在初始治療時(shí)采用FAEV方案，隨診至2012年12月。結(jié)果38例患者共接受FAEV方案化療205個(gè)療程，其中，28例(73．6%)血清學(xué)完全緩解 (SCR)，5例 (13．2%)出現(xiàn)耐藥，5例 (13．2%)因不良反應(yīng)更改為其他化療方案;劑量限制性不良反應(yīng)為骨髓抑制，12例 (31．6%)發(fā)生Ⅲ度及以上中性粒細(xì)胞減少。隨診期間，無疾病復(fù)發(fā)。結(jié)論 FAEV方案作為GTN患者的一線治療方案是有效的，尤其是對(duì)于無轉(zhuǎn)移性的低危和高?；颊?，其有效率達(dá)100%且緩解后無復(fù)發(fā)，并且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤;化療;FAEV方案;初始方案

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：300-304

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 (gestational trophoblastic neoplasia，GTN)是對(duì)化療高度敏感的惡性腫瘤，但由于該病發(fā)生率低，目前國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一的一線治療方案。再加上GTN是一個(gè)可治愈疾病，選擇合適的治療方案，獲得高的治愈率和低的復(fù)發(fā)率應(yīng)是治療目標(biāo)。此外，由于GTN多發(fā)生于生育年齡的年輕婦女，停止化療1年后才可開始妊娠，故對(duì)于渴望盡早妊娠的患者，縮短治療療程，盡早獲得治愈是另一個(gè)重要的治療目標(biāo)。北京協(xié)和醫(yī)院治療GTN最常使用的是以氟類藥物為主的多藥聯(lián)合化療為一線治療方案，并且自2004年起，廣泛采用氟脲苷取代氟尿嘧啶。臨床上，常用的氟類藥物為主的多藥聯(lián)合化療方案有氟脲苷+更生霉素+長(zhǎng)春新堿 (FAV)和氟脲苷+更生霉素+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿(FAEV)兩種。鑒于FAV方案為三藥聯(lián)合且按體重計(jì)算治療用藥劑量，而FAEV方案為四藥聯(lián)合且按體表面積計(jì)算治療用藥劑量，因此，對(duì)于體重過大或過小以及預(yù)后評(píng)分較高的患者，多采用FAEV方案為首選的聯(lián)合化療。本研究評(píng)估了FAEV化療方案作為GTN初始治療的有效性和安全性，以期為今后的臨床應(yīng)用提供幫助。

對(duì)象和方法

對(duì)象2004年1月至2009年12月間在北京協(xié)和醫(yī)院接受首次化療且首選方案為FAEV的GTN患者38例，中位年齡29．5歲 (19～55歲);治療前的血中位人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平為17 143 U/L(77～1 423 337 U/L);31例 (81．6%)存在肺轉(zhuǎn)移，其中，雙肺彌漫性病變伴Ⅰ型呼吸衰竭1例，合并陰道轉(zhuǎn)移1例，合并肝轉(zhuǎn)移1例，合并脊髓轉(zhuǎn)移1例，合并腦轉(zhuǎn)移3例，合并腦轉(zhuǎn)移和雙腎轉(zhuǎn)移1例;1例 (2．6%)為單純陰道轉(zhuǎn)移;6例 (15．8%)無任何轉(zhuǎn)移。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)評(píng)分中位數(shù)為8分 (1～17分)，23例 (60．5%)為高危患者 (表1)。研究終點(diǎn)為患者因血清學(xué)完全緩解 (serologic complete remission，SCR)、耐藥 (no response，NR)或不可接受的不良反應(yīng)而停止化療，截止隨診日期為2012年12月。

表1 38例患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 38 patients

方法在開始化療之前，對(duì)所有患者進(jìn)行病史采集、體格檢查、胸部X線或CT、盆腹腔超聲檢查以及包括全血計(jì)數(shù)、肝腎功能檢測(cè)和血人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平測(cè)定在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查。治療前的血β-hCG水平指的是化療當(dāng)天或前1 d的數(shù)值，胸部X線或肺CT提示 ≥3cm的肺轉(zhuǎn)移進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)分。在資料復(fù)習(xí)時(shí)，根據(jù) FIGO 2000評(píng)分系統(tǒng)［1］，對(duì)全部患者進(jìn)行再次評(píng)分。

治療方法：完成治療前評(píng)價(jià)后，給予患者FAEV方案化療，具體如下：第1天：長(zhǎng)春新堿2 mg，靜脈推注，在用放線菌素D前3 h用。第1～5天：放線菌素D200 μg/m2靜脈滴注，時(shí)間大于30 min;依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間大于30 min;氟脲苷(fluorouracil deoxyriboside，F(xiàn)UDR)800 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間大于8 h?；熼g隔17～21 d?；颊咴讦?hCG降至正常后，繼續(xù)鞏固2～3個(gè)療程化療。如果β-hCG在連續(xù)2個(gè)化療療程中出現(xiàn)平臺(tái)甚至上升或有反復(fù)發(fā)生的骨髓3或4度抑制以及難以忍受的不良反應(yīng)，則停止該方案化療，改用其他治療方法。如果化療間期，中性粒細(xì)胞小于1．0×109/L，則采用粒細(xì)胞集落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor，GCSF);對(duì)于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，則常規(guī)應(yīng)用廣譜抗生素?；颊吣芾^續(xù)進(jìn)行下程化療的條件為：中性粒細(xì)胞≥ 2．0×109/L，血小板≥75．0×109/L，血紅蛋白≥80g/L，肝腎功能正常。在化療不良反應(yīng)恢復(fù)后，繼續(xù)按時(shí)給予全劑量化療;如化療不良反應(yīng)不能及時(shí)恢復(fù)，則改用其他化療方案。

療效評(píng)價(jià)：所有患者接受2個(gè)療程化療后進(jìn)行療效評(píng)估，每周測(cè)定血β-hCG水平，當(dāng)β-hCG水平正常(≤2 U/L)時(shí)，進(jìn)行一次全面的評(píng)估：(1)如果β-hCG水平連續(xù)4周正常，則定義為血清學(xué)SCR;(2)如果β-hCG水平與治療前水平相比下降≥50%，則定義為部分緩解 (partial response，PR);(3)如果β-hCG水平與治療前水平相比，連續(xù)2個(gè)療程下降＜50%甚至出現(xiàn)上升，則定義為NR或耐藥;(4)如果SCR的患者在停止化療1個(gè)月后，再次出現(xiàn)血清β-hCG水平高于正常且排除再次妊娠者，則定義為復(fù)發(fā)。

安全性評(píng)估：接受FAEV方案化療≥1個(gè)療程的患者進(jìn)行安全性評(píng)估，包括血液及非血液不良反應(yīng)。對(duì)化療藥物治療的不良反應(yīng)評(píng)定采用國(guó)立癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)進(jìn)行分級(jí)和評(píng)估［2］。

隨訪：在化療結(jié)束后，需要定期監(jiān)測(cè)患者的血清β-hCG水平，先每周測(cè)定血清 β-hCG水平，連續(xù)4周，之后第1年每月監(jiān)測(cè)1次，第2年起每半年至1年測(cè)定1次，至終生。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 12．0統(tǒng)計(jì)軟件，連續(xù)變量采用中位數(shù)描述，化療效果及臨床特征的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

療效38例患者中，28例 (73．6%)獲得SCR，5例 (13．2%)因耐藥、5例 (13．2%)因不良反應(yīng)重而需要更改化療方案。FAEV方案對(duì)于低危和高?；颊叩腟CR率、耐藥率及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為80．0%和69．6%，13．3%和13．0%，及6．7%和17．4%。進(jìn)一步根據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無轉(zhuǎn)移低危和高危患者的SCR率均為100．0%，有轉(zhuǎn)移低危和高?；颊叩腟CR率、耐藥率及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為75．0%和65．0%、16．7%和15．0%及8．3%和20．0%(表2)。

表2 FAEV療效的影響因素Table 2 Factors influencing the effectiveness of FAEV regimen

28例獲得SCR的患者中，接受平均3個(gè)療程化療(2～6個(gè)療程)后，血清β-hCG水平下降至正常水平(≤2 U/L)，平均鞏固化療3個(gè)療程 (2～4個(gè)療程)，總療程平均為6個(gè)療程 (4～9個(gè)療程)。隨診期間，無疾病復(fù)發(fā)。

5例耐藥患者又接受了EMA(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D)-CO(環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿)方案化療，其中2例再次發(fā)生耐藥，改行EMA(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D)-EP(依托泊苷+順鉑)方案化療。同時(shí)，這5例患者都接受了輔助手術(shù)治療(4例子宮切除術(shù)、1例肺葉切除術(shù))，均獲得SCR。

因不良反應(yīng)需要更改化療方案的5例患者中，3例接受EMA-CO方案化療，2例接受AE方案 (放線菌素D+依托泊苷)化療，其中有1例同時(shí)進(jìn)行了子宮切除術(shù)。所有5例均獲得SCR。

截至分析資料時(shí)，38例患者的隨診時(shí)間中位數(shù)為38個(gè)月 (24～91個(gè)月)，均無瘤存活，其中 6例(16．2%)還接受了輔助性手術(shù)治療。

安全性及耐受性38例患者共接受205療程化療，平均為2個(gè)療程 (2～9個(gè)療程)。最常見的不良反應(yīng)為惡心25例 (65．8%)、貧血20例 (52．6%)、乏力18例 (47．4%)、中性粒細(xì)胞減少19例 (50%)、厭食16例 (42．1%)，不良反應(yīng)大部分為1～2度。有12例患者 (31．6%)出現(xiàn)了3度及以上的中性粒細(xì)胞減少，3例 (7．9%)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，2例 (5．3%)出現(xiàn)了3度以上的血小板減少。其他不良反應(yīng)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常5例 (13．2%)，口腔潰瘍合并重度腹瀉2例 (5．3%)。

討論

GTN對(duì)化療高度敏感，許多化療方案都能治療GTN。但是，目前臨床上并沒有統(tǒng)一的初始治療方案，許多因素造成了GTN初始治療的差異，包括藥物的可購(gòu)性、血清β-HCG測(cè)定的準(zhǔn)確性，以及醫(yī)生對(duì)某些化療藥物或化療方案的經(jīng)驗(yàn)和熟知性。

在GTN的大多數(shù)研究中，對(duì)于低危型患者，國(guó)外多首先采用甲氨蝶呤或放線菌素D單藥治療，但單藥治療所需的化療療程較多，且僅能獲得部分的治愈率。據(jù)報(bào)道，單藥甲氨蝶呤的治愈率為50%～75%，單藥放線菌素D的治愈率為61% ～90%［3-5］。對(duì)于單藥治療效果不好的患者，還需要添加其他化療藥物，通常情況下，選擇EMA-CO方案為二線化療。對(duì)于高危患者，多采用EMA-CO方案為一線化療，有效率為71%～78%，約25%～30%的患者會(huì)發(fā)生耐藥，需改用其他化療方案［6］。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AEV方案對(duì)于低危型和高危型患者的有效率分別為80．0%和69．6%。盡管其治療低危型和高危型患者的有效率均類似于文獻(xiàn)所用其他化療方案的有效率，但其對(duì)無轉(zhuǎn)移性低危和高?；颊叩挠行蕜t高達(dá)100%，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。由此提示，對(duì)于那些渴望盡早妊娠的無轉(zhuǎn)移性低危和高?；颊?，為縮短治療療程，提高治愈率，可考慮采用FAEV方案為一線治療。

單藥甲氨蝶呤治療低危型患者的研究證明，耐藥患者的FIGO評(píng)分高于獲得SCR的患者［7］。而EMACO治療高危型患者的耐藥高危因素為終止妊娠至化療開始間隔大于12個(gè)月、大于2個(gè)器官的腫瘤轉(zhuǎn)移和前次化療失敗［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，無論低危和高危，只有具有轉(zhuǎn)移的患者才可能對(duì)FAEV方案發(fā)生耐藥，而且耐藥率約15%～17%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的其他方案的耐藥率。

盡管FAEV方案的總有效率沒有明顯好于其他化療方案，但FAEV方案初治患者未見復(fù)發(fā)，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的GTN患者的總體復(fù)發(fā)率4%～8%，以及初始緩解后無轉(zhuǎn)移低危、有轉(zhuǎn)移低危和高?；颊叩膹?fù)發(fā)率分別為2%～3%、4%～5%和13%～20%［9］。由此說明，F(xiàn)AEV方案在減少?gòu)?fù)發(fā)方面可能優(yōu)于其他常用化療方案。

筆者以往研究表明，以氟脲苷為主的多藥聯(lián)合化療方案最主要的限制性不良反應(yīng)為血液毒性，耐受性較好［10］。在本研究中，38例患者接受了205個(gè)療程，3到4度中性粒細(xì)胞減低、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和血小板減少的發(fā)生率分別為31．6%、7．9%和5．3%。雖然3度及以上血液不良反應(yīng)發(fā)生率約為31．6%，但大多數(shù)患者的不良反應(yīng)是暫時(shí)性的，沒有嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。有13．2%的患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)需要改用其他化療方案。但發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者均為具有轉(zhuǎn)移的患者，而無轉(zhuǎn)移性低危和高危的患者卻都能很好地耐受FAEV方案化療。從而提示，單純從FAEV方案本身來說，應(yīng)該是一個(gè)可以耐受的方案，只不過發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移后的患者，整體身體狀況會(huì)有一定程度的下降，因此不太容易耐受該多藥聯(lián)合方案。

綜上，本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AEV方案作為GTN患者的一線治療方案是有效的，尤其是對(duì)于無轉(zhuǎn)移性的低危和高危患者，有效率高達(dá)100%且緩解后無復(fù)發(fā)，同時(shí)無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，因此可作為首選的一線治療方案。但是否可作為有轉(zhuǎn)移患者的一線化療，由于有轉(zhuǎn)移患者的身體狀況較虛弱不太容易耐受較強(qiáng)的多藥聯(lián)合化療方案，是否先選擇較溫和的單藥和雙藥化療，等病情基本控制以及身體狀況好轉(zhuǎn)后再改用FAEV方案，尚需要積累更多的臨床資料進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

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Combination Chemotherapy Regimen with Floxuridine，Dactinomycin，Etoposide，and Vincristine as Primary Treatment for Gestational Trophoblastic Neoplasia

WANG Tao，F(xiàn)ENG Feng-zhi，XIANG Yang，WAN Xi-run，REN Tong

Department of Obstetrics and Gynecology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

FENG Feng-zhiTel：010-69155653，E-mail：fengfzh@pumch．cn

Objective To evaluate the combination chemotherapy regimen with floxuridine，dactinomycin，etoposide，and vincristine(FAEV)as primary treatment for gestational trophoblastic neoplasia(GTN)．Methods Clinical data and outcome of the patients with GTN from 1 January 2004 to 31 December 2009 were retrospectively reviewed．Totally 38 eligible patients had

at least one cycle of FAEV chemotherapy as primary treatment．The primary end points were response rate and toxicity of FAEV regimen．Results Totally 38 patients and 205 cycles of FAEV chemotherapy were included．Twenty-eight of these patients(73．6%) achieved serologic complete remission(SCR)．Regimens were changed in 10 patients because of 5 with no response and 5 with intolerable toxicity．The most serious adverse events were greater than or equal to grade 3 neutropenia(31．6%)，febrile neutropenia(7．9%)，and greater than or equal to grade 3 thrombocytopenia (5．3%)．During the follow-up，none relapsed．Conclusion FAEV is an effective regimen with manageable toxicity for patients with GTN as primary treatment，especially for patients with non-metastatic low or high risk GTN．

book=301,ebook=80

gestational trophoblastic neoplasia;chemotherapy;FAEV regimen;primary treatment

馮鳳芝 電話：010-69155653，電子郵件：fengfzh@pumch．cn

R737．33

A

1000-503X(2014)03-0300-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．013

2013-12-13)

·論 著·