扎來普隆雙釋放膠囊的制備

金躍,呂貝貝,王永祿,王棟,韓杰,李學明Δ

(1.武警江蘇總隊南京醫(yī)院 藥劑科,江蘇 南京 210028;2.南京工業(yè)大學 藥學院,南京 211816)

扎來普隆雙釋放膠囊的制備

金躍1,呂貝貝2,王永祿2,王棟2,韓杰2,李學明2Δ

(1.武警江蘇總隊南京醫(yī)院 藥劑科,江蘇 南京 210028;2.南京工業(yè)大學 藥學院,南京 211816)

目的 制備扎來普隆雙釋放膠囊。方法 將扎來普隆速釋片與扎來普隆控釋片按照1∶1比例灌裝成扎來普隆雙釋放膠囊。采用單因素考察法篩選優(yōu)化扎來普隆雙釋放膠囊的處方設(shè)計和制備工藝。結(jié)果 所制得扎來普隆雙釋放膠囊可立即釋藥，產(chǎn)生藥效，2 h后再次釋放藥物。結(jié)論 制備的扎來普隆雙釋放膠囊物作用時間延長，藥效增強。

扎來普隆；雙釋放膠囊；控釋

扎來普隆是一種新型的非苯二氮類催眠藥［1］,主要用于成年人失眠的短期治療［2］。扎來普隆能選擇性地結(jié)合1型苯二氮類受體亞族［3］,具有鎮(zhèn)靜催眠、加快入睡、抗驚厥、抗焦慮、增加睡眠時間等優(yōu)點［4-5］,可廣泛用于治療與失眠癥狀相似的各種缺眠癥狀［6］。然而扎來普隆是短效治失眠藥［7］,有效治療時間為3 ～4 h［8］,患者服用后在夜晚或凌晨易失眠或驚醒［9］,不利于保證睡眠質(zhì)量［10］,所以需要開發(fā)出一種長效穩(wěn)定的劑型以彌補普通劑型的缺陷［11］。本文制備的扎來普隆雙釋放膠囊,是由扎來普隆速釋片和控釋片按比例灌裝膠囊制得?；颊叻煤?速釋片立即釋放,產(chǎn)生藥效,幫助患者入眠;控釋片在經(jīng)過3～4 h后釋放發(fā)揮藥效。與普通扎來普隆膠囊相比,本品作用時間延長,藥效增強,可以保證患者睡眠質(zhì)量。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器:101A-3B烘箱(上海試驗儀器廠);ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠);DP3U單沖壓片機(天津國藥尤立科技有限公司);JZ-TY-11-4包衣機(江蘇泰興制藥機械二廠);精密分析天平(德國Sartorius儀器公司);YD-20智能片劑硬度儀;(天津大學無線電廠);KQ-300DB超聲儀(昆山市儀器有限公司)。

1.1.2 試劑:扎來普隆原料藥(批號:20130323)是由河南中帥醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司生產(chǎn);扎來普隆標準品(批號:100670-200401)是由中國食品藥品檢定研究院生產(chǎn);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)是由安徽山河輔料股份有限公司生產(chǎn);微晶纖維素是由FMC Biopolymer生產(chǎn);硬脂酸鎂、乳糖是由上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司生產(chǎn);羥丙甲纖維素(HPMC-E5)是由上海運宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司生產(chǎn);低取代羥丙基纖維素(L-HPC)是由浙江中維藥業(yè)有限公司生產(chǎn);Eudragit RS 100、Eudragit RL 100是由上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn);檸檬酸三乙酯是由阿拉丁試劑上海有限公司生產(chǎn);磷酸是由國藥集團化學試劑有限公司生產(chǎn);鹽酸是由上海中試化工總公司生產(chǎn);氫氧化鈉是由上海凱迪化學試劑有限公司生產(chǎn);磷酸二氫鉀是由上海凌峰化學試劑有限公司生產(chǎn);無水乙醇、甲醇、乙腈是由南京化學試劑有限公司生產(chǎn)。

1.2 方法

1.2.1 扎來普隆雙釋放膠囊的制備:稱取處方量的扎來普隆、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉等原輔料,混合均勻后采用濕法制粒,顆粒烘干后加入硬脂酸鎂,混勻后壓片即得扎來普隆速釋片;將速釋片先后經(jīng)溶脹層包衣、控釋層包衣后得到扎來普隆控釋片;將速釋片和控釋片按照1∶1比例灌裝膠囊,即得扎來普隆雙釋放膠囊。

1.2.2 含量測定及方法學考察:

①色譜條件:色譜柱:Kromasil C18(250×4.6mm,5μm);流動相:乙腈-水(35∶65);流速:1.0mL/min;檢測波長:230 nm;柱溫:25℃;進樣量:10μL。

②標準曲線:用“1.2.2①”下的流動相配制濃度為10.4、15.6、20.8、26、31.2 μg/mL的扎來普隆對照品溶液,分別進樣測定。以峰面積A與樣品濃度C進行線性回歸,繪制標準曲線。

③回收率試驗:精密稱取扎來普隆適量及處方量輔料,用乙腈-水(10∶40)制成低、中、高濃度(81.4,100.4,118.8μg/mL)的扎來普隆溶液,經(jīng)0.45μm濾膜過濾,取續(xù)濾液用流動相稀釋5倍后進樣測定,計算低、中、高濃度的回收率。

④精密度試驗:取“1.2.2②”下的20.8μg/mL的供試溶液連續(xù)進樣6次,測得峰面積,計算RSD。

⑤穩(wěn)定性試驗:將“1.2.2②”下的20.8μg/mL的供試溶液分別在于 37℃放置 1、2、3、4、6、8 h 后取樣測定。

1.2.3 釋放度測定方法:參照美國藥典USP36-NF30 S1:36(4)中的扎來普隆膠囊質(zhì)量標準初步建立釋放度測定方法［12］,采用槳法,供試品以900mL水為溶出介質(zhì),在轉(zhuǎn)速75 r/min,溫度(37.0 ±0.5)℃條件下溶出;在 5、15、30、45min、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8 h 時定時取樣 5mL,同時補加等溫溶出介質(zhì)［13］,取溶出液用0.45μm或更小濾膜濾過后,作為供試溶液。精密稱定扎來普隆對照品14 mg,置100 m L量瓶中,加甲醇5 mL使其溶解后,加水稀釋至量瓶刻度;精密移取1mL,置25mL量瓶中,加水稀釋至刻度,作為對照溶液。供試溶液和對照溶液進樣分析后計算累積釋放率［14］。

1.2.4 扎來普隆雙釋放膠囊中片芯(速釋片)處方篩選:①稀釋劑篩選:本文考察微晶纖維素、乳糖-微晶纖維素(2∶3)［15］分別作為稀釋劑時,顆粒的可壓性、流動性,片芯的外觀性狀和硬度。

②粘合劑種類篩選:本文考察分別以 HPMC-E5、HPC-L、PVP-K30［15］作為粘合劑時,顆粒的成粒性、片劑的硬度、藥物釋放度。

③粘合劑濃度篩選:通常粘合劑的用量和含量可通過優(yōu)化實驗或經(jīng)驗確定,本文考察濃度分別為2%、5%、10%的HPMCE5乙醇水溶液作為粘合劑時,顆粒的成粒性、片劑的硬度、藥物釋放度。

④ 崩解劑篩選:本文考察 L-HPC、CMS-Na、CC-Na、PVPP［15］分別作為崩解劑時對片芯崩解時限和藥物釋放度的影響。

1.2.5 扎來普隆雙釋放膠囊中控釋片包衣處方與工藝篩選:本文采用薄膜包衣法在片芯外面逐次包溶脹層包衣液和控釋層包衣液,以改變藥物的釋放位置和釋放速度。

①溶脹層包衣增重篩選:采取單因素方法考察溶脹層包衣增重對藥物釋放的影響。以HPMC-E5溶脹包衣材料配制的乙醇水溶液作為溶脹包衣液,考察溶脹層分別增重4%、6%、8%和10%時,對藥物釋放的影響。

②控釋層包衣液組成對藥物釋放的影響:在控制溶脹層包衣和控釋層包衣增重不變的情況下,考察Eudragit RS 100和Eudragit RL 100 的不同配比(6∶4、7∶3、8∶2、9∶1)對藥物釋放的影響。

③控釋層包衣增重篩選:在固定溶脹層的包衣增重和控釋層包衣液中Eudragit RS 100和Eudragit RL 100的配比的條件下,本文考察控釋層分別增重0.8%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%時對藥物釋放的影響。

④增塑劑使用篩選:本實驗考察檸檬酸三乙酯［16］的用量分別為10%、15%、20%時對藥物釋放的影響。

2 結(jié)果

2.1 含量測定及方法學考察結(jié)果

2.1.1 標準曲線回歸方程為:A=67950C+52497,r=0.9996。結(jié)果表明扎來普隆濃度在10.4～31.2μg/mL范圍內(nèi)與峰面積A呈良好線性關(guān)系(見圖1)。

圖1 扎來普隆標準曲線Fig.1 Standard curve of zaleplon

2.1.2 回收率實驗:計算得到低、中、高濃度的回收率分別為103.46%,103.83%,103.39%。結(jié)果表明此方法的回收率良好,方法準確［15］。

2.1.3 精密度試驗:測得峰面積RSD為0.02%,結(jié)果表明進樣精密度良好［16］。

2.1.4 穩(wěn)定性試驗:計算得到RSD為0.09%,結(jié)果表明扎來普隆溶液在8 h內(nèi)保持穩(wěn)定,溶液穩(wěn)定性良好。

2.2 片芯(速釋片)處方篩選結(jié)果

2.2.1 稀釋劑篩選結(jié)果顯示,微晶纖維素單獨作稀釋劑時制成的片芯:可壓性一般,壓制的片芯表面不光滑,硬度忽大忽小,片芯在20min時的釋放度為82%;而乳糖與微晶纖維素聯(lián)合使用壓制的片芯,可壓性較好,壓成的片芯表面光滑,且硬度均勻,片芯在20min時的釋放度達到90%。最終選擇乳糖和微晶纖維素聯(lián)合使用作為稀釋劑。

2.2.2 粘合劑種類篩選結(jié)果表明使用HPMC-E5作為粘合劑:制粒后顆粒較多,粉末較少,易于壓制成片,硬度適中,且20min測得的藥物釋放度達85%以上(見表1)。

表1 不同種類粘合劑對片芯的影響Tab.1 The effect of different kinds of adhesive on tablet

2.2.3 粘合劑濃度篩選結(jié)果表明使用5%HPMC-E5乙醇水溶液作為粘合劑:顆粒較多,細粉少,成粒性較好;可壓性較好,無裂片、黏沖現(xiàn)象,壓制的片芯硬度適中,且藥物釋放度達85%以上,最終選擇5%HPMC-E5乙醇水溶液作最終粘合劑(見表2)。

表2 不同濃度HPMC-E5乙醇水溶液對片芯的影響Tab.2 Effect of different concentrations of HPMC-E5 on tablet

2.2.4 崩解劑在處方中的添加方式均相同,結(jié)果表明:CMS-Na作崩解劑制備的片芯藥物釋放度最高,崩解時限符合中國藥典規(guī)定的普通片崩解時限,最終選擇CMS-Na作為崩解劑(見表3)。

表3 不同崩解劑對片芯的影響Tab.3 Effect of different kinds of disintegrant on tablet

2.3 扎來普隆雙釋放膠囊中控釋片包衣處方與工藝篩選結(jié)果

2.3.1 溶脹層包衣增重篩選結(jié)果表明溶脹層包衣增重8%～10%的處方片芯在2 h內(nèi)零釋放,在4 h時達到爆破式釋放且累計釋放度大于85%直至溶出完全,最終選擇溶脹層包衣增重為8%～10%(見圖2)。

圖2 溶脹層包衣增重對藥物釋放的影響Fig.2 Effect of different coating levels of swelling layer on drug release

2.3.2 控釋層包衣液組成對藥物釋放的影響結(jié)果表明:在固定溶脹層和控釋層的包衣增重前提下,Eudragit RS 100和Eudragit RL 100的配比不同,影響時滯也不同:當配比為6∶4時,藥物在2 h內(nèi)釋放較快;當配比為8∶2、9∶1時,藥物釋放時滯較長,且藥物釋放度減小;當配比為7∶3時,片芯在2 h內(nèi)零釋放,在4 h時達到爆破式釋放。最終選擇Eudragit RS 100-Eudragit RL 100(7∶3)乙醇水溶液作為控釋層包衣液(見圖3)。

圖3 控釋層包衣組成對藥物釋放的影響Fig.3 Effect of different ratio of controlled release layer on drug release

2.3.3 控釋層包衣增重篩選結(jié)果表明:隨著控釋層衣膜厚度的增加,時滯延長,藥物釋放降低。當控釋層包衣增重在1.2%～1.4%時,藥物呈現(xiàn)爆破式釋放,接近理想釋放曲線。最終選擇控釋層包衣增重為1.2%～1.4%(見圖4)。

圖4 控釋層包衣增重對藥物釋放的影響Fig.4 Effect of different coating levels of controlled release layer on drug release

2.3.4 增塑劑使用篩選結(jié)果表明,增塑劑的不同用量對藥物釋放的影響不大,其中檸檬酸三乙酯用量為20%時,相對于10%、15%的用量藥物累積溶出度稍高,所以選定檸檬酸三乙酯的用量為20%(見圖5)。

圖5 增塑劑使用對藥物釋放的影響Fig.5 Effect of plasticizer on drug release

2.4 扎來普隆雙釋放膠囊溶出曲線 按照既定處方自制3批扎來普隆雙釋放膠囊,由于上市制劑為普通膠囊,與自制扎來普隆雙釋放膠囊劑型不同,釋藥行為不同,釋放曲線不同,故暫不作比較。3批膠囊溶出結(jié)果表明,3批自制膠囊可立即釋藥,產(chǎn)生藥效,在2h時再次釋藥,增強藥效,延長藥物作用時間(見圖6)。

圖6 自制膠囊溶出曲線圖Fig.6 The dissolution curve of self-made capsule

3 討論

本文對扎來普隆雙釋放膠囊處方及工藝進行篩選,發(fā)現(xiàn)控釋層包衣液的組成可影響藥物釋放,調(diào)整包衣輔料比例,可改善藥物釋放效果?？蒯寣拥陌略鲋厥菦Q定藥物釋放時滯的關(guān)鍵,包衣增重過大,導致藥物延遲釋放或不釋放;包衣增重過小,無法起到改變藥物釋放位置和速度的作用,或引起提前釋放的反作用。增塑劑可改變高分子薄膜的物理機械性質(zhì),使其更具柔軟性,有利于形成完整薄膜。常用的增塑劑有檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇等,其中檸檬酸三乙酯最穩(wěn)定,是配合丙烯酸樹脂包衣材料最常用的增塑劑。本文制備的扎來普隆雙釋放膠囊有效作用時間為7～8 h,延長藥物作用時間,彌補了普通劑型的缺陷,能夠保證患者的睡眠質(zhì)量。

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(編校:王儼儼)

Preparation of zalep lon dual-release capsules

JIN Yue1,LV Bei-bei2,WANG Yong-lu2,WANG Dong2,HAN Jie2,LIXue-ming2Δ

(1.Department of Pharmacy,Nanjing Hospital of Jiangsu General Corps of Peoples Armend Police,Nanjing 210028,China;2.School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing,211816,China)

Objective To prepare zaleplon dual-release capsules.Methods Zaleplon rapid-release tablets and zaleplon controlled-release tablets(1∶1)were filled in one hard capsule to prepare zaleplon dual-release capsules.The formulation design and preparation of the capsuleswere screened and optimized by single factor test.Results The prepared zaleplon dual-release capsulesmay release drug immediately,and release drug once again after 2 hours.Conclusion The prepared zaleplon dual-release capsules could prolong action and enhance efficacy.

zaleplon;dual-release capsule;controlled release

R94

A

1005-1678（2014)06-0171-04

江蘇省博士后科研資助計劃(1301012A)；江蘇政府留學獎學金(2013)；國家自然科學基金資助項目(81170492)

金躍，男，碩士，主任藥師，研究方向：藥物制劑，E-mail：jinyue3001@163.com；李學明，通信作者，男，博士，教授，研究方向：納米醫(yī)學，E-mail： xuemingli@njtech.edu.cn。