泮托拉唑?qū)ξ甘彻芊戳靼槁曀坏寞熜Х治?

陳敏

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃或十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和/或并發(fā)癥的一種疾病，除了典型的胃灼熱、反酸癥狀外，還可以出現(xiàn)咳嗽、聲音嘶啞、反流性咽喉炎等食管外的癥狀，2002年美國耳鼻咽喉學(xué)會將該類癥狀命名為喉咽反流（laryngopharyngeal reflux，LPR），隨后此概念被廣泛接受并采用[1-3]。聲音嘶?。òl(fā)音困難）有顯著的公共健康特性，部分人群可能會因?yàn)榻涣髡系K而影響生活、工作，而LPR和嗓音異常密切相關(guān)，80%~95%的LPR患者伴有聲嘶癥狀，被認(rèn)為是引起聲嘶的高危因素之一[4]。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是目前公認(rèn)治療GERD的首選藥物，對燒心、反酸等癥狀療效確切，但單獨(dú)對聲嘶的評價(jià)報(bào)道較少[5]。本文采用前瞻性、描述性的研究方法，觀察PPI（泮托拉唑）治療GERD伴有聲嘶患者的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年3月本院消化科、耳鼻喉科門診或住院符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者41例，其中男32例，女9例，平均年齡（56.41±13.48）歲。經(jīng)耳鼻喉科檢查，34例患者RSI>13分且RFS>7分，診斷為GERD伴LPR，7例患者為非LPR，見表1。

表1 GERD分型 例

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲，性別不限；（2）有典型GERD癥狀，如反流、燒心等，反流疾病問卷（RDQ）量表≥12分，同時(shí)伴有聲嘶或發(fā)聲障礙；（3）內(nèi)鏡檢查排除消化性潰瘍、聲帶麻痹或腫瘤等；（4）了解研究內(nèi)容、自愿隨訪并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近2周使用過PPI或其他抑酸藥物；（2）伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、高血壓、糖尿病或心腦等重要臟器疾病；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）卓-艾綜合征或既往胃食管和十二指腸手術(shù)史者。1.3 診斷和評價(jià)

1.3.1 GERD診斷 RDQ量表：以GERD的4個(gè)主要癥狀即燒心、胸骨后疼痛、反酸、反食為統(tǒng)計(jì)癥狀，對近4周癥狀的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度分別進(jìn)行評分。頻率計(jì)分：無癥狀為0分，癥狀出現(xiàn)頻度每周<1 d、1 d、2~3 d、4~5 d及 6~7 d分別計(jì)為 1、2、3、4、5分。癥狀程度計(jì)分：無癥狀為0分；癥狀不明顯，在醫(yī)師提醒下發(fā)現(xiàn)為1分；癥狀明顯，影響日常生活，偶爾服藥為3分；癥狀非常明顯，影響日常生活，需長期服藥治療為5分。癥狀介于1~3分為2分，癥狀介于3~5分為4分；癥狀頻率計(jì)分加程度計(jì)分總分最高可達(dá)40分?？偡帧?2分為診斷GERD的標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3.2 LPR診斷 采用反流癥狀指數(shù)（Reflux symptom index，RSI）量表進(jìn)行反流癥狀評分，包括聲嘶、清嗓、痰多或鼻涕倒流、吞咽梗阻感、飯后或躺下咳嗽、呼吸不暢、咽喉異物感、燒心胸痛或胃痛9項(xiàng)指標(biāo)，患者對每項(xiàng)癥狀的有無及嚴(yán)重程度進(jìn)行自我評分（0~5分），評分總和0~45分；由2名高年資耳鼻喉科醫(yī)師根據(jù)電子喉鏡檢查，參照反流檢査計(jì)分（Reflux finding score，RFS）量表完成咽喉部體征評分，同時(shí)滿足RSI評分>13分和RFS>7分認(rèn)為受試者診斷符合LPR[6]。

1.3.3 聲嘶評價(jià) 采用嗓音癥狀量表（VoiSS）由缺陷I（impainment）、生理 P（physical）、情感 E（emotions）3個(gè)因子共30個(gè)條目的嗓音癥狀分級量表，其中缺陷因子包含員15個(gè)條目，生理因子包含7個(gè)條目，情感因子包含8個(gè)條目。缺陷因子描述患者日常生活中使用嗓音的障礙情況，生理因子描述患者喉部不適的感受和發(fā)出的聲音變化，情感因子的內(nèi)容反映嗓音疾病引起患者的情感反映。嚴(yán)重程度分為5級，0~4分別代表從未出現(xiàn)、偶爾、有時(shí)出現(xiàn)、幾乎經(jīng)常出現(xiàn)及總是出現(xiàn)，總分是3個(gè)因子分?jǐn)?shù)的總和，從0~120分，分?jǐn)?shù)越高，說明嗓音障礙對患者影響越大[7]。

1.4 治療方法 泮托拉唑鈉腸溶膠囊，40 mg/粒，國藥準(zhǔn)字H20010032，由杭州中美華東制藥有限公司，每日早晚各口服1粒，療程6個(gè)月，分別于治療后第3、6個(gè)月復(fù)診。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對計(jì)量資料先行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布采用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)表示，差異比較采用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

比較完成隨訪的患者，治療后第3個(gè)月和第6個(gè)月其反流和聲嘶癥狀均好轉(zhuǎn)，RDQ、RSI和VoiSS較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療結(jié)束時(shí)RDQ與第3個(gè)月相比仍有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但RSI和VoiSS第3、6個(gè)月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)散點(diǎn)圖初步判斷，RDQ、RSI與VoiSS的差值均具有相關(guān)趨勢，但RDQ與RSI、VoiSS相關(guān)性較低（r=0.352、0.411，P>0.05），RSI與VoiSS相關(guān)性較強(qiáng)（r=0.526，P=0.003），見表1、圖1。

表1 患者的RDQ、RSI與VoiSS比較（±s） 分

表1 患者的RDQ、RSI與VoiSS比較（±s） 分

注：*針對LPR；RDQ和VoiSS治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月患者均分別為41例、32例、30例；RSI治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月患者例數(shù)為34例、30例、29例

項(xiàng)目 RDQ RSI* VoiSS治療前 14.58±2.37 27.41±7.80 62.20±20.60治療3個(gè)月 8.25±1.22 15.29±6.77 36.83±17.20治療6個(gè)月 4.97±0.89 15.52±6.48 35.42±14.69

圖1 RSI與VoiSS差值相關(guān)性分析

3 討論

LPR主要是由于胃食管抗反流屏障功能低下及咽喉部抗酸能力減弱導(dǎo)致，其中胃內(nèi)容物直接刺激引起咽喉部黏膜損傷是最重要的原因[8]。雖然LPR的病因與GERD相似，但GERD和LPR到底是什么關(guān)系學(xué)界一致爭論不休[3]。利用食道測壓和24 h雙電極pH值監(jiān)測的數(shù)據(jù)表明，LPR與GERD的反流方式和機(jī)制是不同的，LPR的反流大多發(fā)生于人體直立位（白天），食管蠕動和胃酸清除功能基本正常，而GERD的反流主要在仰臥位（夜間），并伴有食管蠕動障礙和胃酸暴露時(shí)間的延長，因此學(xué)界普遍認(rèn)為LPR是與GERD不同的一種獨(dú)立疾病[9]?；A(chǔ)認(rèn)識的不同導(dǎo)致耳鼻咽喉科與消化內(nèi)科醫(yī)生在胃食管反流的診斷、治療等方面也存在一定的差異，咽異物感與頻繁的清咽動作對耳鼻喉科診斷LPR最有幫助，而最特異的體征是喉部充血和水腫，但該類癥狀體征對于診斷GERD沒有特異性，消化內(nèi)科醫(yī)生更愿意做pH值監(jiān)測等檢查確診。

然而北京大學(xué)人民醫(yī)院基于一項(xiàng)895人的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，單純的LPR和GERD在反流性疾病中僅占16.4%和43.6%，GERD中合并LPR的比例為47.9%，而LPR合并GERD的比例為71.0%，因此筆者認(rèn)為LPR雖然可以單獨(dú)發(fā)病，但更多的是與GERD共同發(fā)病，在某種程度上可以看作是GERD的并發(fā)癥，或者說GERD是LPR的主要病因[3]。因筆者入組患者時(shí)帶有很強(qiáng)的主觀性，傾向于選擇聲嘶和GERD癥狀均較重者，所以本研究GERD患者中LRP的發(fā)病率達(dá)82.9%（34/41），并不具有代表性。

明確兩種疾病的關(guān)系需要更深入的研究，但不管兩者的機(jī)制如何，抑酸是共同治療手段，而且LPR與GERD相比需要更嚴(yán)格的抑酸[10]。PPI不僅可以抑制胃酸分泌，使食管和咽喉黏膜刺激減少，而且治療后使黏膜獲得抵抗生理性酸反流的能力，在停藥后仍能長期發(fā)揮作用，是目前首選的藥物[9]。聲嘶作為LPR最常見的癥狀之一，抗酸治療療效評價(jià)僅見國外零星報(bào)道，Martins等[11]認(rèn)為PPI能顯著改善LPR患者聲嘶癥狀；Fass等[12]則認(rèn)為PPI治療不能改善食管反流患者聲嘶的癥狀和聲學(xué)分析。本研究以RDQ為診斷指標(biāo)，納入了41例GERD伴聲嘶的患者，其中29例為有效數(shù)據(jù)，結(jié)果表明經(jīng)泮托拉唑6個(gè)月治療后反流癥狀和聲嘶均有改善，但RDQ與VoiSS無相關(guān)性；如果將LPR患者的RSI與聲嘶癥狀進(jìn)行分析則兩者表現(xiàn)出明顯相關(guān)性。對數(shù)據(jù)值進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，RDQ在治療后第6個(gè)月較第3個(gè)月有明顯降低，而RSI與VoiSS在第3個(gè)月時(shí)基本平穩(wěn)，再延續(xù)3個(gè)月的治療也無更大的降幅，RSI甚至出現(xiàn)輕微反彈，究其原因是因?yàn)長PR患者反流癥狀需在無酸環(huán)境下半年甚至更長的時(shí)間恢復(fù)，即療程需要更長時(shí)間[3]。另一方面，筆者所在單位因?yàn)槿狈ｉT的嗓音醫(yī)學(xué)人才，未能對患者進(jìn)行專業(yè)的嗓音恢復(fù)指導(dǎo)和訓(xùn)練，也是導(dǎo)致VoiSS下降不明顯的原因[13]。

與既往的研究不同，筆者對聲嘶的評價(jià)未采用目前臨床上最常用的嗓音障礙指數(shù)量表（VHI），這是因?yàn)閂oiss是經(jīng)過最嚴(yán)格心理測量學(xué)測評的量表，比VHI更能評價(jià)聲嘶的程度[11，14]，只因其涉及條目眾多，目前國內(nèi)只有少數(shù)研究采用[7]。雖然GERD患者同時(shí)具有咽喉部癥狀可能預(yù)示著LPR的存在，但目前沒有任何特異性的癥狀體征能確診食管外反流，而且咽喉反流癥狀明顯的患者并不一定具有明顯的體征[15-16]。本研究使用RSI和RFS評分對LPR做出診斷，由此帶來的偏倚在所難免。

綜上所述，GERD和LPR是聲嘶的常見原因，泮托拉唑治療對反流和聲嘶癥狀療效確切，但合適療程的確定尚需更多的研究。

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