替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察

王微，華春珍

（1.海南省人民醫(yī)院 急診科，海南 ?？?570311；2.杭州市第二人民醫(yī)院 兒科，浙江 杭州 310006）

替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察

王微1，華春珍2

（1.海南省人民醫(yī)院 急診科，海南 海口 570311；2.杭州市第二人民醫(yī)院 兒科，浙江 杭州 310006）

目的觀察替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床治療效果。方法采用回顧性分析方法對2012年1月～2014年1月2家大型綜合性醫(yī)院呼吸科和重癥加強護(hù)理病房（Intensive Care Unit，ICU）確診的屬于院內(nèi)獲得性肺炎的多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎84例患者，隨機分為對照組和治療組（n＝42），對照組采用頭孢哌酮舒巴坦治療，治療組采用替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星治療。比較2組患者的臨床有效率、細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果對照組和治療組病情急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分（acute physiology and chronic health evaluation scoring system II，APACHE II）評分2組無差異。治療組臨床有效率為88%，高于對照組的61.9%（P＜0.05）；治療組細(xì)菌清除率為59.5%，高于對照組的35.7%（P＜0.05）；不良反應(yīng)發(fā)生率2組分別為7.1%和11.9%，無顯著性差異。結(jié)論替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎臨床療效顯著，其不良反應(yīng)少，安全性高。

替加環(huán)素；異帕米星；聯(lián)合治療；多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2014年1月浙江醫(yī)科大學(xué)附屬一院呼吸科及ICU，以及蘭溪人民醫(yī)院呼吸科和ICU收治的屬于院內(nèi)獲得性肺炎的多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎84例，所有病例診斷符合中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)痰培養(yǎng)培養(yǎng)病原學(xué)確認(rèn)［3］。84例患者，男性54例，女性30例，年齡18～89歲，平均（75.5±14.1）歲。將84例患者隨機分為對照組和治療組，每組42例，2組在性別、年齡，基礎(chǔ)疾病及肺炎APACHEⅡ評分上無明顯差異。2組患者均無相關(guān)治療藥物禁忌。研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療組：予替加環(huán)素（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20123339）首劑100 mg，后 50 mg，溶于 250 mL的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，每12 h一次，聯(lián)合異帕米星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046001），將400 mg的硫酸異帕米星溶于250 mL的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，1天一次。對照組采用頭孢哌酮舒巴坦（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020598）治療，將3 g的頭孢哌酮舒巴坦（頭孢哌酮：舒巴坦為2∶1）溶于100mL的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注每8小時一次，2組療程均為7～14 d。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 按照衛(wèi)生部抗菌藥物臨床試驗技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效四個等級。若患者咳嗽、咳痰等臨床病癥消失，肺部陰影消除，血象恢復(fù)正常則可認(rèn)為痊愈；若患者臨床病癥有很大改善，肺部陰影幾乎消失，血象正常則可認(rèn)為顯效；若患者用藥后臨床病癥稍有改善，肺部影像學(xué)、血檢查等稍有好轉(zhuǎn)但不夠明顯則可認(rèn)為好轉(zhuǎn)；若患者臨床病癥無變化，甚至病情加重則可認(rèn)為無效。有效率＝（痊愈＋顯效）／全部×100%。另外觀察細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計學(xué)軟件。正態(tài)計量資料以“±s”表示，組間比較采用 t檢驗，療效比較采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者癥狀、體征、炎癥指標(biāo)比較 2組治療前體溫、肺部體溫及炎癥指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。各種癥狀、體征及炎癥指標(biāo)治療組好轉(zhuǎn)時間均要顯著短于對照組（P＜0.05，見表1）。

2.2 2組患者臨床療效比較 經(jīng)過7～14天治療，治療組患者痊愈35例、顯效2例、好轉(zhuǎn)3例、無效2例；對照組患者痊愈21例、顯效5例、好轉(zhuǎn)3例、無效13例；，治療組總有效率和對照組總有效率分別為88.1%和61.9%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 2組患者癥狀、體征和實驗室檢查恢復(fù)正常時間（d）Tab.1 Two groups symptoms，signs and laboratory tests returned to normal time（d）

表2 2組臨床療效比較（%）Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups（%）

2.3 2組患者細(xì)菌清除率比較 治療前，經(jīng)痰培養(yǎng)共培養(yǎng)出84株多重耐藥鮑曼不動桿菌。治療組42株；對照組42株。經(jīng)過治療后3次細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性可認(rèn)為清除。經(jīng)過7～14天治療，治療組細(xì)菌清除率為59.5%，高于對照組的35.7%，且差異明顯（P＜0.05，見表3）。

表3 2組患者細(xì)菌清除率比較Tab.3 Comparison of bacterial eradication rates between two groups

2.4 2組藥物不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)程度均較輕，治療組發(fā)生惡心2例，皮疹1例。對照組惡心2例，嘔吐2例，血小板減少1例。治療組和對照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.1%和11.9%，2組差異不大（見表4）。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of adverse events between two groups

3 討論

鮑曼不動桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易在住院患者皮膚、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植，鮑曼不動桿菌院內(nèi)感染最常見的部位是肺部，是醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、尤其是呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）重要的致病菌。2010年CHINET監(jiān)測提示鮑曼不動桿菌占不動桿菌屬中86.8%，與2009年比泛耐藥菌株顯著增多［4］。2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測為鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均＞56.0%；除對頭孢哌酮一舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米諾環(huán)素的耐藥率分別為33.0%、40.2%、45.5%和42.2%外，對其他測試抗菌藥物的耐藥率均＞50.0%，對多黏菌素B和黏菌素的敏感率均＞90.0%［5］。但多粘菌素目前在國內(nèi)沒有上市產(chǎn)品，獲取困難。替加環(huán)素作為2013年新上市的抗感染新藥，為治療多重耐藥感染提供了一種新的有效的醫(yī)學(xué)救治手段。國外研究表明，替加環(huán)素作用機制是以陽離子一四環(huán)素類復(fù)合物形式通過主動轉(zhuǎn)運機制穿過細(xì)菌外膜并聚積在包膜間質(zhì)，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并與核糖體30S亞基結(jié)合，阻斷肽鏈的延長繼而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，替加環(huán)素也可能通過其他的結(jié)合位點，使其對核糖體保護(hù)介導(dǎo)的耐藥菌仍保持活性［6］。國外最新研究報道，替加環(huán)素是廣譜高效抗菌藥物，對臨床難治性細(xì)菌具有較高的敏感性［7］，臨床值得推廣，但單獨使用易產(chǎn)生耐藥，聯(lián)合應(yīng)用異帕米星等藥物可減少耐藥產(chǎn)生。目前，專家共識推薦對多耐藥鮑曼不動桿菌采用聯(lián)合治療策略。

本研究對84多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的治療中，觀察到替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星，對比頭孢哌酮－舒巴坦，在退熱時間，癥狀改善，CRP和WBC、胸片恢復(fù)正常時間上，均有顯著性差異。

本研究中，替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎，其臨床總有效率為88%，細(xì)菌清除率為59.5%，高于治療經(jīng)典藥物頭孢哌酮－舒巴坦組，而且高于大多數(shù)的國外同類研究，Karageorgopoulos DE等研究報道在替加環(huán)素治療多耐藥鮑曼不動桿菌感染的有效率為76%［8］。本研究結(jié)果優(yōu)于其他研究，可能與聯(lián)用異帕米星有關(guān)。異帕米星作為新的氨基糖苷類藥物，引入了異絲氨酸基團，增強了殺菌效果。而替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個品種，甘氨酰環(huán)素類為四環(huán)素類抗菌藥物米諾環(huán)素的衍生物。兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用，抗菌效果較佳。

本研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星用藥不良反應(yīng)：2例為惡心，1例出現(xiàn)輕癥的皮疹。2例胃腸道反應(yīng)患者經(jīng)停藥消失，1例皮疹患者經(jīng)抗過敏對癥處理后也消失。異帕米星不良反應(yīng)多見于耳毒性、腎毒性、視神經(jīng)炎。但在密切觀察患者情況下均未發(fā)生，臨床應(yīng)用中安全較好。但本作者認(rèn)為兩藥聯(lián)合應(yīng)監(jiān)測血淀粉酶以防 Suárez、Prot—Labarthe等報道［9］-［14］的發(fā)生急性胰腺炎的不良反應(yīng)，監(jiān)測血肌肝，尿素痰，及聽力和視力，以防其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

總之，相對于頭孢哌酮舒巴坦來說，替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星是臨床治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎療效更明顯，其不良反應(yīng)少，安全性高，值得臨床推廣［15］。但作為多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的治療選擇尚需要積累更多的臨床經(jīng)驗，尤其是替加環(huán)素作為新型的抗生素，且單用易產(chǎn)生耐藥，需臨床醫(yī)生嚴(yán)格把關(guān)其在臨床的應(yīng)用和管理，延緩和減少耐藥菌株的產(chǎn)生［16］。

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［5］ 汪復(fù)，朱德姝，胡付品，等.2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2013，13：321-330.

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［16］ 譚建龍，張衛(wèi)東，柳威等.替加環(huán)素治療多或泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效觀察［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2013，12（6）：581-585.

（編校：譚玲）

Clinical efficacy of tigecycline combined w ith isepam icin in treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia

WANGWei1，HUA Chun-zhen2

（1.Department of Emergency，People's Hospital of Hainan，Haikou 570311，China；
2.Department of Pediatrics，The Second People's Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310006，China）

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of tigecycline combinated with isepamicin for treatment of pneumonia caused bymultidrugresistant Acinetobacter baumannii.MethodsA retrospective analysis was performed in adult patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia in two general hospitals from January 2012 to January 2014.Total eighty-four patients with MDR-Acinetobacter baumannii pneumonia were randomly divided into two groups（n＝42）.One group was treated with tigecycline combinated with isepamicin（termed combination therapy group），and another group was administrated with cefoperazone sulbactam（termed control group）.The clinical cure rates，microbiological eradication rates and adverse events were collected and compared.ResultsThere was no difference in APACHEⅡscore between two groups.The clinical cure rates in combination therapy group was significantly higher than that in control group（88%vs 61%，P＜0.05），and with a higher rate of microbiological eradication（59.5%vs 35.7%，P＜0.05）.However，the occurence rate of adverse events was similar in the two groups（7.1%vs 11.9%）.ConclusionWith a higher rate of clinical efficacy and a lower rate of adverse events，the combination therapy with tigecycline and isepamicin would be a promising alternative for treatmentwith MDR-Acinetobacter baumannii pneumonia.

tigecycline；isepamicin；combination therapy；multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia

R446

A

1005－1678（2014）04－0148－03

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，Ab）已成為21世紀(jì)臨床重要致病茵。鮑曼不動桿菌具有快速獲得和傳播耐藥性的能力，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌已呈世界性流行［1］，成為全球抗感染領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，更是目前我國最重要的“超級細(xì)菌”，已成為我國院內(nèi)感染最重要的病原菌之一。多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB）是指對下列五類抗菌藥物中至少三類抗菌藥物耐藥的菌株，包括：抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑（包括哌拉西林／他唑巴坦、頭孢哌酮／舒巴坦、氨芐西林／舒巴坦）、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素，給治療帶來極大困難。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個品種，為米諾環(huán)素的衍生物。體外藥敏試驗結(jié)果顯示，替加環(huán)素對絕大多數(shù)常見致病菌均表現(xiàn)出很好的抑菌活性，其抗菌譜涵蓋了除銅綠假單胞菌外的幾乎所有革蘭陰性菌，對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（Extensively drug Resistant Acinetobacter Baumannii，XDR-ABA）有一定抗菌活性［2］，但單用易產(chǎn)生耐藥。中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識推薦多重耐藥不動桿菌（MDRAB）感染應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素［3］。而異帕米星是一種新型氨基糖苷類抗生素，其可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成從而起到殺滅細(xì)菌的作用。因β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬細(xì)菌具抗菌作用，故含舒巴坦的復(fù)合制劑對不動桿菌具良好的抗菌活性，本研究擬以頭孢哌酮／舒巴坦作為對照藥，觀察替加環(huán)素聯(lián)合異帕米星治療多耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的療效和不良反應(yīng)，為臨床用藥提供依據(jù)。

2011年浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生計劃（2011KYA128）

王微，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：急診方面，E-mail：wangwei3311＠163.com。